临床试验方案修改对临床试验结果和费用的影响

临床拟议是必要临床成功有序开展的理论上，其一经拟定并核准就不应严格执行者。在实质的临床开展现实生活当中，有时对临床拟议确有必要展开修正。但是，如果修正毕竟谨慎的话，就可能影响到试验结果、试验长周期和试验经费。

长期以来，对于药学子公司和CRO子公司而言，因临床拟议的修正而致使的开发计划外的推迟、当受阻和花费都是很大的单打独斗。尽管拥有严格和深退的内部审核和核准方式上，大多数初版的拟议还是就会修正多次，特别是III期学术研究。

宾夕法尼亚州塔夫茨药剂开发学术研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型药学子公司和CRO子公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床拟议，并对相互不应的984次拟议修正展开数据分析，以了解如何管理和减小开发计划外的大量花费，以及对已初版拟议继续做重大相反而致使的学术研究推迟情况。具体见表1。

学术研究只数据分析了重大突破的、国际间的拟议修正。即在全球范围内、经过委员就会或者政府部门机构核准后，还必须内部核准的才能实施的修正。仅限于某个国家的修正被意味著在外。

加退这项学术研究的子公司之外有艾伯维、Alexion、安进、西蒙子英、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验拟议当中，有57%亲身经历了将近一次的重大突破修正，最低每个拟议有2.1次重大突破修正，其当中31个拟议修正单次最多5次。另外，I期、II期和III期拟议的最低修正单次分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破修正当中，2015年数据为45%被加退的子公司视为“部分”或“仅仅”可以避免的。可以避免的修正之外：拟议设计缺陷、叙述前所后不一致以及退组标准规范不可行。这类修正在2010年的学术研究拟议当中%为33%。另外，每3个重大突破修正当中就有1个被定义为“仅仅不避免”，之外生产上的变化和政府部门机构建议的修正。见表2。

重大突破修正大多数引发在退组前所期(62%)，其当中23%引发在首名成年人第一次口服前所。15%的重大突破修正引发在停顿退组后。就修正发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为政府部门机构的建议而展开的，另外有6%是由于主要学术研究者的主因。

修正使得学术研究等待时间延长，整体学术研究持续等待时间和口服长周期分别最低增加了18%和64%。最低来看，与没有修正拟议的学术研究相互比，引发将近1次重大突破修正的学术研究持续等待时间要长3个月(580天vs 490天)。

从价格来看，修正后的学术研究拟议一般而言比未修正前所实质挑选出和退组患者数明显增加。另外，重大突破修正的实施必须花费价格，II期和III期拟议的1次修正所相关到的从外部花费当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破修正既就会对挑选出和退组发挥作用致力的发挥作用，但也就会造成更为长的口服长周期和更为高的花费。本学术研究显示，一个典型的修正就会增加65天的学术研究长周期(当中位值)。增加的等待时间里，46%主要用途执行者所必须的相反。而总等待时间表的43%与获得高管层以及委员就会核准相互学术研究结果显示，III期学术研究的一项重大突破修正的价格的当中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个进制仅反映从外部价格，而且因为加退追查的子公司只报告了部分价格，这个进制并不完整。修正拟议致使的最高的从外部价格是变更为供不应商合约以及额外支付给委员就会的花费。而因此增加的间接价格无疑远高于从外部价格。据估算成功开发一个新药的花费(从外部价格缘故与临床开发的人力和体育场馆相互关的价格)，实施一项III期学术研究拟议的重大突破修正致使的间接价格的据统计比从外部价格高3-4倍。

拟议修正延长了临床学术研究持续的等待时间，小得多的代价是推迟了市场上不应用领域更进一步放射治疗工具和那些必须得到这些处方的患者的等待时间。很多子公司都已经意识到，不应减小大量修正拟议的情形引发。

要减小避免的拟议修正，要对上游的开发开发计划和拟议设计现实生活展开重要的改进型。目前所愈发多的子公司采用预测性的数据分析，以在早期决断前所期设法减小拟议修改频率。针对拟议修正开展原先学术研究，之外评估拟议修正执行者对等待时间影响，对学术研究当中心执行者经济性薄膜度数据分析，以及了解加退学术研究的成年人的经验。

当前所的药剂开发受制于更为高的高风险、更为低的经济性和更为高的投资环境当中，减小避免的拟议修正，可以节省等待时间和花费，反之亦然资源的重新分配，并推动学术研究更为高效的执行者。

(比如说：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，所作：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际处方检查动态学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5