能量代謝的重編程是由基因組不穩(wěn)定引起的腫瘤的1個(gè)標(biāo)志。在腫瘤進(jìn)展中廣泛存在的代謝紊亂為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂提供了必要的來(lái)源。與正常成人組織相比，腫瘤內(nèi)的碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸代謝可能發(fā)生顯著的轉(zhuǎn)化變化(圖1)。*的癌癥相關(guān)的代謝變化包括:葡萄糖和氨基酸攝取失調(diào)、利用營(yíng)養(yǎng)獲取的機(jī)會(huì)模式、利用糖酵解/三羧酸循環(huán)(TCA)、用于生物合成和NADPH生產(chǎn)的循環(huán)中間體，以及對(duì)氮需求的增加。研究腫瘤異常代謝的機(jī)制對(duì)制定有效的腫瘤治療策略具有重要意義。 

這些能量代謝的重新定向是由蛋白質(zhì)和非編碼RNA (ncRNAs)共同調(diào)控的。作為1類(lèi)新興的調(diào)控分子，ncRNA已被證實(shí)可以控制腫瘤代謝。例如，長(zhǎng)鏈非編碼RNA PCGEM1可以促進(jìn)前列腺癌(PCa)細(xì)胞的糖酵解促進(jìn)對(duì)葡萄糖的攝取。同樣，環(huán)狀RNA (circRNA)作為ncRNA的另1種類(lèi)型，也可能與癌癥的代謝有關(guān)。

環(huán)狀RNA是1種ncRNA，其結(jié)構(gòu)包括3 '端無(wú)聚腺苷酸尾的共價(jià)閉合環(huán)和5 '端無(wú)聚腺苷酸尾的帽狀結(jié)構(gòu)。由于這種特殊的結(jié)構(gòu)，環(huán)狀RNA可以避免外切酶的降解，其半衰期比親本mRNA (48h vs.10h)長(zhǎng)得多。根據(jù)這1保守性，許多研究將注意力集中在環(huán)狀RNA作為1種有前途的疾病生物標(biāo)志物的潛在作用上。此外，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀RNA的調(diào)控功能。它們可以通過(guò)與mRNA或長(zhǎng)鏈非編碼RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)、海綿mRNA或RNA結(jié)合蛋白(RNA binding proteins, RBPs)相互作用直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄。有些環(huán)狀RNA甚至可以被翻譯成蛋白質(zhì)。我們有理由假設(shè)環(huán)狀RNA可能通過(guò)吸收miRNA或其他靶點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的代謝。因此，在這篇文章中，我們收集了可能影響新陳代謝的環(huán)狀RNA，并將它們分為分別與碳水化合物、脂質(zhì)和氨基酸相關(guān)的三組。本綜述的目的是深入了解環(huán)狀RNA與腫瘤代謝之間的關(guān)系，為臨床癌癥的診斷和治療提供更好的理論基礎(chǔ)。

1葡萄糖代謝中的circRNAs

葡萄糖代謝的改變是癌癥zui明顯的分化的1部分。正常情況下，細(xì)胞在有氧條件下通過(guò)氧化磷酸化來(lái)消耗葡萄糖產(chǎn)生ATP，只有在缺氧條件下才進(jìn)行糖酵解。然而，即使在正常的環(huán)境下，癌細(xì)胞也喜歡糖酵解，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“Warburg效應(yīng)”。Warburg效應(yīng)在惡性腫瘤中起重要作用。首先，從氧化磷酸化到糖酵解的變化可以緩解線粒體引起的氧化應(yīng)激損傷。其次，Warburg效應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)量乳酸有助于避免免疫監(jiān)視。此外，值得注意的是，zui近的文獻(xiàn)已經(jīng)證明，由于ATP合成中的糖酵解效率低下，Warburg效應(yīng)并不能解釋主要的能量供應(yīng)。因此，我們假設(shè)Warburg效應(yīng)消耗大量的葡萄糖，要么創(chuàng)造1個(gè)高酸性的微環(huán)境，要么餓死附近的正常細(xì)胞。生成的乳酸也可以通過(guò)HIF1-α刺激血管生成。具體來(lái)說(shuō)，Warburg效應(yīng)是由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶和致癌基因的異常表達(dá)引起的。幾個(gè)重要的信號(hào)通路也參與了這1過(guò)程的調(diào)控。下面，我們將闡述環(huán)狀RNA對(duì)所有這些糖酵解相關(guān)通路的影響

1.1 CircRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶在糖酵解中發(fā)揮重要作用

由于碳水化合物代謝是提供能量的主要途徑，1組代謝酶協(xié)同工作以維持這1過(guò)程的成功運(yùn)行。首先，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)負(fù)責(zé)葡萄糖的攝入。為了滿(mǎn)足對(duì)葡萄糖的過(guò)度需求，GLUT1到GLUT4的GLUTs在腫瘤細(xì)胞中都過(guò)度表達(dá)。然后，三種限速酶，包括己糖激酶(HK)、6-磷酸果糖-1激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK)共同作用，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸。乳酸脫氫酶A (LDHA)是進(jìn)行有氧糖酵解的zui后1步，它可以催化丙酮酸生成乳酸。zui后，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT)釋放乳酸到細(xì)胞外基質(zhì)。此外，丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)通過(guò)對(duì)抗催化丙酮酸脫氫酶(PDH)生成乙酰輔酶a來(lái)阻斷傳統(tǒng)的氧合酶。PDK1是PI3K/AKT通路的1個(gè)組成部分，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和生存。

1些環(huán)狀RNA可以影響這些酶。1些實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，在胰島中大量存在的circHIPK3的沉默降低了編碼GLUT2的Slc2a2的表達(dá)。CircHIPK3可作為miR-124海綿，抑制糖酵解的幾種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。據(jù)報(bào)道，另1種circRNA circ-Amotl1能夠與PDK1和AKT1發(fā)生物理結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，以對(duì)抗細(xì)胞凋亡。這些環(huán)狀RNA可能在腫瘤組織中誘發(fā)Warburg效應(yīng)。

1.2 CircRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子影響糖酵解 

癌癥的代謝變化被視為分子轉(zhuǎn)化過(guò)程的后續(xù)步驟。特異轉(zhuǎn)錄因子(TFs)也影響Warburg效應(yīng)。circRNA作為ncRNA的1員，調(diào)控TFs的突變表達(dá)。因此，我們關(guān)注所選擇的TFs來(lái)闡明環(huán)狀RNA與TFs之間的關(guān)系

HIF-1

缺氧與Warburg效應(yīng)密切相關(guān)。實(shí)體瘤在缺氧狀態(tài)下必須進(jìn)行糖酵解，而不能進(jìn)行氧化代謝。在缺氧條件下，HIF-1α參與了1系列致癌基因的過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)乳酸產(chǎn)量增加的比例與HIF-1α的水平相關(guān),因?yàn)樗龠M(jìn)了相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)剩和糖酵解酶包括HK、PKM, MCT4。HIF-1α還增強(qiáng)了PDK1功能。

由于新生血管往往發(fā)生在腫瘤的周?chē)?，而不是在腫瘤內(nèi)，較大的腫瘤更容易發(fā)生嚴(yán)重的缺氧。因此，腫瘤的大小和增殖率往往可以代表缺氧損傷的程度。CircDENND4C,發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞調(diào)節(jié)HIF-1α,促進(jìn)缺氧環(huán)境中細(xì)胞增殖?？紤]到更大的物質(zhì)消耗更多的能量需求和承受更的缺氧環(huán)境，circDENND4C應(yīng)該會(huì)增強(qiáng)Warburg效應(yīng)。在人類(lèi)臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs) circ_0010729與HIF-1α共表達(dá),特別是在低氧環(huán)境誘導(dǎo)HUVECs, circ_0010729過(guò)表達(dá)提高HIF-1α表達(dá)，并海綿式結(jié)合miR-186 [35]。在厚血管的支持下，更多的葡萄糖被帶入腫瘤內(nèi)部。因此，circ_0010729也可能通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的進(jìn)展而促進(jìn)糖酵解。

C-myc

C-myc是zui重要的致瘤轉(zhuǎn)錄因子之1，也可激活Warburg效應(yīng)。異位c-myc可與HIF-1協(xié)同提高糖酵解組分GLUT1、HK2、PDK1水平。

在膀胱癌中，miR-145可以通過(guò)沉默c-myc來(lái)緩解Warburg效應(yīng)。詳細(xì)解釋1下，聚嘧啶tract-binding protein1 (PTBP1)作為c-myc的下游誘導(dǎo)PKM2而非PKM1的上調(diào)。同時(shí)，miR-145可以抵消c-myc/PTBP1軸的功能，降低PKM2/PKM1比值。兩個(gè)環(huán)狀RNA與miR-145相互作用，1種是circRNA_001569在結(jié)直腸癌中海綿結(jié)合miR-145，另1種是circBIRC6。circBIRC6也靶向miR-34a，這是另1種抑制c-myc的miRNA。上述Circ-Amotl1也可以協(xié)助c-myc進(jìn)行核轉(zhuǎn)運(yùn)，以防止c-myc的降解。除了c-myc外，circ-Amotl1還可以與經(jīng)典的致癌蛋白如AKT和STAT3結(jié)合。因此，circ-Amotl1在不作為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA (ceRNA)的情況下，通過(guò)促進(jìn)好氧糖酵解來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展是非?？尚械?。有趣的是，circ-FBXW7可以編碼與去泛素酶USP28競(jìng)爭(zhēng)性相互作用的蛋白FBXW7-185aa。因此FBXW7-185aa可以間接降解C-myc。Circ-FBXW7可能通過(guò)這種方式改善Warburg效應(yīng)。

1.3 CircRNAs通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路影響糖酵解 

有效的TFs共同形成1個(gè)影響Warburg效應(yīng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)由不同的信號(hào)通路組成，不同的環(huán)狀RNA參與其中。因此，對(duì)具有代表性的信號(hào)通路和相關(guān)環(huán)狀RNA進(jìn)行綜述，有助于更全面地了解這1代謝機(jī)制。

PI3K/Akt 

PI3K/Akt通路在促進(jìn)葡萄糖攝取和糖原合成方面起著關(guān)鍵作用。Akt可促進(jìn)HK2和PFK2促進(jìn)糖酵解。MTOR complex1作為Akt的下游可以使磷酸化elf4E-binding蛋白并支持HIF-1α促進(jìn)GLUT1、HK2, PFK2。

首先，在胃癌中，circNRIP1可以通過(guò)海綿式靶向AKT1的miR149-5p來(lái)上調(diào)葡萄糖攝取并誘導(dǎo)乳糖化。第二，miR-150可能直接抑制Warburg效應(yīng)。miR-150的下調(diào)通過(guò)增加p-Akt增強(qiáng)了卵巢癌細(xì)胞對(duì)帕妥珠單抗的耐藥性。在骨肉瘤中，miR-150可能通過(guò)靶向GLUT1的3’UTR抑制糖酵解。在巨結(jié)腸病中，AKT3水平隨著circ-ZNF609的升高而升高，而miR-150-5p的表達(dá)與circ-ZNF609和AKT3呈負(fù)相關(guān)。部分實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)circ-ZNF609可能是miR-150-5p的靶位點(diǎn)。因此circ-ZNF609可能通過(guò)靶向miR-150-5p來(lái)促進(jìn)AKT3，從而改善Warburg效應(yīng)。還需要更多的研究來(lái)證實(shí)它在癌癥代謝中的作用。在骨肉瘤中，circRNA_103801被發(fā)現(xiàn)與HIF-1和PI3K/AKT通路相關(guān)，其與miR-370和miR-877的結(jié)合被生物信息學(xué)工具預(yù)測(cè)。在卵巢癌中，miR-29b靶向AKT2和AKT3來(lái)緩和Warburg效應(yīng)。在口腔鱗狀細(xì)胞癌中，circRNA_100290通過(guò)海綿結(jié)合miR-29家族下調(diào)CDK6。同樣，miR-124可以靶向AKT1和AKT2，降低GLUT1和HK2，減輕非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的Warburg效應(yīng)。在血管平滑肌細(xì)胞中，circWDR77已被證實(shí)可以海綿結(jié)合miR-124。

RAS

KRAS突變發(fā)生在多種癌癥中，尤其是結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌。KRAS的改變上調(diào)了GLUT1和糖酵解酶，促進(jìn)了Warburg效應(yīng)的發(fā)生。在膀胱癌中，異位表達(dá)circRNA-MYLK增加了RAS和下游Raf/MEK/ERK的表達(dá)。CircRNA-MYLK可以激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A，作為miR-29a的ceRNA提高血液中葡萄糖。此外，根據(jù)ceRNA網(wǎng)絡(luò)，lncRNA H19和circRNA-MYLK都是miR-29a-3p在乳腺癌中的ceRNA。H19在肝癌發(fā)生過(guò)程中可激活PKM2和PKM2多聚體，c-myc和HRAS表達(dá)上調(diào)。由此推斷，circRNA-MYLK可能通過(guò)海綿作用使miR-29a釋放更多H19以增加PKM2。類(lèi)似地，circRNA_100290海綿式結(jié)合了整個(gè)miR-29家族，這可能有助于RAS的表達(dá)。

STAT3

STAT3通路導(dǎo)致炎癥環(huán)境有利于癌變的發(fā)生。乳腺癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，STAT3可直接上調(diào)HK2的表達(dá)。上述circ-Amotl1可與STAT3相互作用，顯著增加細(xì)胞增殖。circ-Amotl1通過(guò)增加STAT3的表達(dá)和誘導(dǎo)STAT3的核分布來(lái)增強(qiáng)STAT3的表達(dá)。在骨肉瘤中，hsa_circ_0009910通過(guò)miR-449a作為中介間接促進(jìn)STAT3。Circ_0009910可以海綿miR-449a拮抗IL6R。在肝細(xì)胞癌(HCC)中，IL6R增加了BCL-2和STAT3。解除對(duì)circ_0009910的調(diào)控后，可以降低p-STAT3和Bcl-2的水平。

Wnt/β-catenin

Wnt /β-catenin途徑可以直接Warburg效應(yīng)移植MCT1和基因的轉(zhuǎn)錄。突變Wnt信號(hào)可以激活β-catenin導(dǎo)致下游基因的過(guò)分活躍的反應(yīng)。此外,原癌基因被確定為Wnt /β-catenin靶標(biāo)。在乳頭狀甲狀腺癌,circ-ITCH海綿結(jié)合miR-22-3p上調(diào)CBL（核β-catenin的1種 E3連接酶）。CBL不利于腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展,可以降低β-catenin。所以circ-ITCH可能通過(guò)削弱Wnt /β-catenin通路的激活抑制Warburg效應(yīng)。此外,circRNA_102171，circ_0067934, circRNA_100290分別針對(duì)CTNNBIP1 Wnt/β-catenin通路,mir-1324,和mir-516b,而circ_0006427通過(guò)靶標(biāo)mir-6783-3-p使Wnt/β-catenin通路失活。

2 脂質(zhì)代謝中的circRNAs

激活脂質(zhì)產(chǎn)生是腫瘤代謝的另1個(gè)標(biāo)志，因?yàn)榘┘?xì)胞的生長(zhǎng)需要脂肪酸(FAs)來(lái)復(fù)制細(xì)胞膜。內(nèi)源性脂肪酸合成(FAS)在各種腫瘤中被觸發(fā)。乙酰輔酶a可由ATP檸檬酸裂解酶催化的檸檬酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶a。FA生物合成的第1步是通過(guò)乙酰輔酶a羧化酶將胞質(zhì)乙酰輔酶a轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶a。然后，脂肪酸合成酶(FASN)催化malonyl-COA形成長(zhǎng)FA鏈。相反，脂質(zhì)動(dòng)員改變也與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。例如，脂肪分解增加導(dǎo)致1種稱(chēng)為癌癥惡病質(zhì)的消瘦綜合征，其特征是急性脂肪損失。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)脂類(lèi)分解獲得FAs FAβ-oxidation (FAO)對(duì)腫瘤增殖提供能量。由于Warburg效應(yīng)，葡萄糖產(chǎn)生的乙酰輔酶a較少，而FAO可以彌補(bǔ)這1缺陷。此外，脂吞噬，即脂質(zhì)自噬降解，是脂質(zhì)利用的另1途徑。近年來(lái)的研究表明，脂質(zhì)吞噬是1種非常保守的脂質(zhì)降解機(jī)制。溶酶體借助噬菌體對(duì)脂滴進(jìn)行消化，產(chǎn)生游離FAs。

據(jù)報(bào)道，circRNA_0046367表達(dá)與HepG2細(xì)胞培養(yǎng)及肝組織甘油三酯(TG)水平呈負(fù)相關(guān)。CircRNA_0046367可能海綿結(jié)合miR-34a保護(hù)過(guò)氧物酶體激活增生受體α(PPARα)的轉(zhuǎn)錄抑制。PPARα激活CPT2和ACBD3來(lái)降解脂質(zhì)。因此，circRNA_0046367可能通過(guò)上調(diào)FAO來(lái)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。CircGFRA1在三陰性乳腺癌中吸引miR-34a作為ceRNA，釋放GFRA1的抑制作用，誘導(dǎo)自噬。還需要更多的研究來(lái)證實(shí)circGFRA1與GFRA1是否可以促進(jìn)腫瘤代謝中的脂質(zhì)吞噬。相反，脂肪細(xì)胞外泌體釋放的circ-DB也會(huì)干擾miR-34，但似乎會(huì)提高HCC患者的體脂比。體脂比越高的HCC患者，腫瘤進(jìn)展越快，預(yù)后越差。在這種情況下，circ-DB可能通過(guò)FAS促進(jìn)了HCC的進(jìn)展。然而，這種機(jī)制與circRNA_0046367是矛盾的，circRNA_0046367的靶標(biāo)也是miR-34a?？紤]到肥胖組織中miR-34a的表達(dá)增加導(dǎo)致脂肪褐變和體重減輕，circ-DB功能的差異可能是由外泌體中的脂質(zhì)引起的。但真正的機(jī)制仍然難以捉摸。高脂肪刺激后，circRNA_021412在HepG2細(xì)胞中下調(diào)，導(dǎo)致miR-1972的活化。增加mir-1972 LPIN1水平降低,可配合PPARα招募長(zhǎng)鏈酰coa合成酶。LPIN1的抑制抑制了糧農(nóng)組織，導(dǎo)致肝脂肪變性。circRNA_021412/miR-1972/LPIN1軸也可能參與了腫瘤的進(jìn)展。在PCa中發(fā)現(xiàn)circ_0057558的表達(dá)與TG水平呈正相關(guān)。PCa是1種受脂質(zhì)代謝異常影響的激素依賴(lài)性癌癥。因此，circ_0057558可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平來(lái)促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。CircFARSA在肺腺癌中被發(fā)現(xiàn)高表達(dá)，根據(jù)算法分析，它可能通過(guò)miR-330-5p和miR-326與FASN相互作用。在喉部鱗癌中，根據(jù)ceRNA網(wǎng)絡(luò)分析和功能注釋分析，hsa_circ_0033988低表達(dá)并與FA降解相關(guān)。這些由特殊算法計(jì)算出的結(jié)果還有待于進(jìn)1步的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

3 氨基酸代謝中的circRNAs

自20世紀(jì)50年代以來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞消耗的谷氨酰胺比任何其他氨基酸都要多。谷氨酰胺酶催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酸。隨后,谷氨酸能提供氮嘌呤和嘧啶的生物合成,或參與三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)換α-酮戊二酸。谷胱甘肽是1種重要的細(xì)胞抗氧化劑，也來(lái)自谷氨酸。因此，谷氨酰胺在腫瘤進(jìn)展中起重要作用。

盡管缺乏直接證據(jù)，但科學(xué)家們通過(guò)綜合分析研究了環(huán)狀RNA對(duì)谷氨酰胺代謝的影響(表3)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，功能分析預(yù)測(cè)環(huán)狀RNA可能參與了glutamergic synapse和鈣信號(hào)傳導(dǎo)。計(jì)算分析發(fā)現(xiàn)circRNA_002581/miR-122/Slc1a5軸在非酒精性脂肪性肝炎中存在。Slc1a5是1種谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，需要進(jìn)行生物學(xué)研究來(lái)評(píng)價(jià)circRNA_002581與谷氨酰胺代謝的關(guān)系。

4 氧化磷酸化中的circRNAs

由于腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞增殖和缺氧所積累的電子傳遞通量，不斷產(chǎn)生活性氧(ROS)是癌癥的另1個(gè)特征。過(guò)表達(dá)的ROS可發(fā)展為氧化應(yīng)激，zui終導(dǎo)致致癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老。雖然過(guò)量的ROS對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有害，但適量的ROS有利于維持致瘤狀態(tài)。容許的ROS水平不僅激活HIF1-αNRF2但抑制蛋白質(zhì)磷酸酶PTEN等。因此還原-氧化(redox)穩(wěn)態(tài)是癌癥代謝的重要組成部分。有研究表明，NRF2敲除小鼠黑質(zhì)和紋狀體中有幾種環(huán)狀RNA與對(duì)照組相比有差異表達(dá)。在心肌細(xì)胞ROS反應(yīng)中增加CircNCX1可以通過(guò)海綿作用使miR-133a-3p釋放促凋亡基因CDIP1。這些與ROS相關(guān)的環(huán)狀RNA也可能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡

葉酸循環(huán)在NADPH的產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用，NADPH能有效拮抗ROS。研究指出，HCC和PCa細(xì)胞生長(zhǎng)需要葉酸。在PCa中，circ_0062019及其宿主基因SLC19A1顯著上調(diào)。SLC19A1可以編碼膜蛋白運(yùn)輸葉酸。這1結(jié)果提示circ_0062019可能通過(guò)葉酸循環(huán)促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)1步增殖。

歸納分析

環(huán)狀RNA的主要調(diào)控機(jī)制可以分為三個(gè)方面。首先，具有miRNA響應(yīng)元件的環(huán)狀RNA可以作為ceRNAs來(lái)海綿miRNA。由于環(huán)狀RNA缺少poly(A)尾巴和5 '端，因此很難被降解。因此，1小部分環(huán)狀RNA可以抑制大量的miRNA。其次，它可以與RNA聚合酶II或剪接因子相互作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。zui后，它們可以與RBP結(jié)合，與RBP底物競(jìng)爭(zhēng)。根據(jù)zui新的研究，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)環(huán)狀RNA通過(guò)海綿miRNA調(diào)節(jié)癌癥的代謝。此外，circ-FBXW7作為其線性對(duì)應(yīng)物的替代品吸引了USP28。Circ-Amotl1誘導(dǎo)了PDK1、AKT1和c-myc的核轉(zhuǎn)位。這些特殊的機(jī)制拓寬了環(huán)狀RNA的研究視野，可能成為構(gòu)建新型調(diào)控系統(tǒng)的橋梁。

能量代謝改變作為癌癥的核心標(biāo)志，有其特殊性和特殊性。1方面，新陳代謝由*的化學(xué)物質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)和酶組成，為提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而運(yùn)行。另1方面，TFs和ncRNAs也支持解除細(xì)胞能量代謝的調(diào)節(jié)，它們涉及到癌癥的其他核心特征，如增殖和轉(zhuǎn)移。在某種程度上，能量代謝的改變只是癌基因編程的另1種表現(xiàn)形式。因此，首先，我們收集了直接調(diào)節(jié)酶的環(huán)狀RNA，比如影響GLUT1的環(huán)狀pk3。另1方面，我們記錄了與TFs相關(guān)的circRNAs和幫助形成異常代謝過(guò)程的通路，如circ-Amotl1和circRNA_100290。結(jié)果明確了環(huán)狀RNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝方面的重要作用。

自2015年以來(lái)，科學(xué)家們注意到，與親代細(xì)胞相比，環(huán)狀RNA在外泌體中富集，許多研究者關(guān)注環(huán)狀RNA與外泌體之間的關(guān)系。外泌體也參與了癌癥的突變代謝。它們?yōu)槟[瘤的生長(zhǎng)提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)ncRNA來(lái)調(diào)節(jié)信號(hào)通路。引人注目的是，在前列腺癌或胰腺癌中添加外泌體可以促進(jìn)糖酵解并減少OXPHOS。然而，潛在的機(jī)制仍有待闡明。根據(jù)我們收集的代謝環(huán)狀RNA，外泌體可能利用環(huán)狀RNA調(diào)節(jié)代謝。

近年來(lái)，人們對(duì)腫瘤干細(xì)胞的代謝表型進(jìn)行了深入的研究。據(jù)報(bào)道，高水平的葡萄糖攝取干擾了干細(xì)胞的自然分化。不斷的干細(xì)胞代謝為Warburg效應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。細(xì)胞的新陳代謝似乎控制著“莖干”的特性。已有文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)狀RNA與CSCs有關(guān)。例如，circRNA VRK1被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌干細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。CircBIRC6可以通過(guò)與人胚胎干細(xì)胞(hESCs)中的miR-34和miR-145結(jié)合來(lái)維持干細(xì)胞的多能性并抑制其分化。CircBIRC6還具有與初級(jí)譜系分化相關(guān)的其他幾種miRNA的結(jié)合位點(diǎn)，包括let-7、miR-92和miR-103。上皮-剪接調(diào)控蛋白1 (ESRP1)由多潛能相關(guān)基因NANOG和OCT4調(diào)控，在hESCs中負(fù)責(zé)circBIRC6的生物合成。因此，circBIRC6可能通過(guò)抑制癌細(xì)胞的分化來(lái)誘導(dǎo)Warburg效應(yīng)。此外，糧農(nóng)組織在CSC的增長(zhǎng)中發(fā)揮著*的作用。造血干細(xì)胞和白血病啟動(dòng)細(xì)胞似乎依賴(lài)糧農(nóng)組織完成自我更新。這1發(fā)現(xiàn)表明，在糧農(nóng)組織中表達(dá)的環(huán)狀RNA可能調(diào)節(jié)CSCs。

在研究與癌癥代謝相關(guān)的環(huán)狀RNA的過(guò)程中，1個(gè)挑戰(zhàn)是缺乏直接的證據(jù)，因此需要在這1領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)1步的研究和驗(yàn)證。1方面，盡管先進(jìn)的計(jì)算模型指出了幾個(gè)circRNA-miRNA軸，但其中很少有被體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)的。另1方面，我們假設(shè)環(huán)狀RNA可能通過(guò)直接或間接調(diào)節(jié)特殊的TFs參與癌癥的代謝。但是，由于復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制，TFs改變的影響可能通過(guò)相應(yīng)的下游反饋得到補(bǔ)償。對(duì)circRNA過(guò)表達(dá)或下調(diào)前后的代謝水平進(jìn)行測(cè)量是不可避免的。此外，重要的致癌TFs涉及多種代謝途徑。例如，C-myc可以促進(jìn)糖酵解和谷氨酰胺代謝。因此，環(huán)狀RNA可能不只是1個(gè)通路。zui后，1些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)確認(rèn)環(huán)狀RNA在多種代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，但目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)解釋環(huán)狀RNA在癌癥代謝中的作用。

盡管存在這些缺陷，circRNA因其*的穩(wěn)定性、強(qiáng)大的進(jìn)化保守性和*的時(shí)空表達(dá)而被認(rèn)為是1種潛在的精確調(diào)控代謝的治療方法。隨著越來(lái)越多的ncRNAs成為代謝調(diào)節(jié)的重要參與者，circRNAs可能成為整個(gè)ncRNA網(wǎng)絡(luò)的切入點(diǎn)，為癌癥的臨床治療帶來(lái)了廣闊的前景。