PD-L1“找朋友”、双抗KN046“搭台子”——创业13年，康宁杰瑞董事长徐霆的商业化蓝图

每经记者：陈星

■ 相关公司：康宁杰瑞制药（9966，HK）

■ 核心竞争力：已构建出多个具有较高壁垒的技术平台，包括国内较为稀缺的基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台CRIB、基于独有糖基化偶联的多种创新双抗衍生平台等，可利用这些自主技术平台持续丰富产品管线

■ 机构眼中的公司：具备国际竞争力的双抗领域龙头企业；科研实力雄厚，高价值产品管线亮眼；核心产品上市稳步推进

■ 所属概念：创新药研发

回国创业的初衷是做血友病药物，后做出30多个生物类似药并卖掉20多个——创业前几年，康宁杰瑞制药（9966，HK）创始人、董事长兼总裁徐霆都在为做创新药物“打底子”“筹里子”。

创业13年，徐霆等来了“收获期”。去年11月，全国暨全球首个皮下注射PD-L1抑制剂KN035获批上市，这是康宁杰瑞首个商业化产品。被徐霆寄予厚望的双抗药物KN046已经在中国、美国及澳大利亚进行20余项涵盖10多类肿瘤疾病的临床研究，即将在今年申报上市。

在外界看来，康宁杰瑞迎来了无商业收入的转折点。但在实现盈利之前，科学家如何做生意？这是徐霆面前的一道坎。

图片来源：康宁杰瑞制药供图

卖掉20多个类似药

“烧”出几个创新药

2021年11月24日，康宁杰瑞终于收到了等待已久的恩沃利单抗注射液（KN035 商品名：恩维达®）获批上市的消息。作为我国暨全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，恩沃利单抗同样是康宁杰瑞成立以来的首个商业化产品。

包括恩沃利单抗在内，目前国内共有12款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款国产PD-1、2款国产PD-L1（康宁杰瑞的恩沃利单抗和基石药业的舒格利单抗）、2款进口PD-1和2款进口PD-L1（罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度伐利尤单抗）。处于申请上市阶段的有6款，包括兆科药业的首克注利单抗、科伦药业的泰特利单抗及恒瑞医药的阿得贝利单抗。处于临床一、二、三期的药物分别有60款、44款和17款，从上市和申报数据来看，国产PD-(L)1进入密集收获期。

尽管赛道不具有独占性，但在康宁杰瑞创始人、董事长徐霆眼中，恩沃利单抗仍然具有皮下注射给药的优势。“眼下已经上市的PD-1/PD-L1药物均需要静脉滴注给药，在患者依从性和便利性方面有限制。随着诊断、治疗手段进步，许多肿瘤不再是绝对的致命性疾病，许多肿瘤患者需要进行长期的预后管理。他们需要在进行治疗的同时维持正常生活，对于这些患者而言，30秒内就可以完成的皮下注射将比数小时的静脉滴注更具优势。”徐霆说道。

差异化的研发思路是徐霆这样的初代创新药企业掌舵者的关注焦点。这基于他们在海外先进制药工业工作多年的经验，也是出于对“初代创新药成果大部分是‘好摘的果子’”这一现状的警惕。

如徐霆所说：“放到几年前，一家创新药公司没有PD-1管线根本融不到钱，造成大家一窝蜂去做、资本一窝蜂去投，最后形成了今天的PD-1内卷。”出于这种夕惕若厉的危机感，徐霆最终决定要让康宁杰瑞的每个药物都打上“康宁杰瑞”的标签，正如他所言：“不能让外界一眼看到这个药就知道是康宁杰瑞做的，我们就不做。”

图片来源：康宁杰瑞制药供图

但在做差异化的新药之前，徐霆和康宁杰瑞同样经历了“如何活下去”的难题。只有先活下去，才有做真正创新药的底气。

时间回到2008年，已经先后在Archemix、Serono和Biogen担任过首席研究员和课题负责人等职务的徐霆回国，而“临门一脚”促使他回国的是一部纪录片。这部纪录片记录了在当时所有国外血液制品被禁止进口的背景下，国内血友病患者无药可用、面临截肢的残酷现实。在上世纪90年代的美国，血友病患者所需的重组人凝血因子VIII生产技术已经非常成熟，但国内患者却面临一旦禁止进口就无药可用的窘境。

适逢部分欧美先进药物尤其是单抗重磅药物专利已经或即将到期，生物类似药迎来研发红利期；国内，以浦东、中关村及苏州工业园等为代表的新兴产业园展现出一幅新图景。于是，徐霆决定回国创业。同一时期，君实生物、信达生物先后成立，这些企业成为中国创新药事业的先行者，也是如今创新药首批成果的栽种者。

不过，当时的中国制药工业还是仿制药的天下。投入不多、风险极小，手握几个仿制药的药企赚得盆满钵满。“十亿投入、十年周期”，外部资金望而却步。为了解决资金难题，徐霆将回国的初衷——重组人凝血VIII因子和VII因子项目转让给了正筹划转型的正大天晴。随后，徐霆将研发方向转向了生物类似药，并一度成为国内生物类似药产品线数量最多的企业，但当初的30多个单抗和蛋白生物类似药最后卖掉了20多个。早期的技术转让，为康宁杰瑞积累了原始资本。徐霆说，虽然这期间做新药的想法一直没有改变，但当时他还面临一个更让人头疼的问题——两眼一抹黑的新药研发与监管政策。

“今天回过头看，当年大分子药物的1到15类分类中有很多东西是十分模糊的，搞不清楚审评制度的要求是常有的事；第二是那时临床获批的时间是非常不确定的，我们曾经有一个阿达木单抗的类似药项目，等待了3年才拿到临床批件，拿到的时候直接就放弃了，因为太晚了。”实际上，等待3年就拿到临床批件，已经是当时较快的审批速度。这种源头的不可控让制药人心生不安。

经历最初十年“摸着石头过河”，康宁杰瑞是幸运的——从“筹钱做药”一步步走到了“卖药赚钱”。如同众多进入商业化前夜的创新药企一样，康宁杰瑞的战场从实验室转移到了市场。

“找朋友”与“搭台子”

初代Biotech的商业化设想

迈入商业化阶段，康宁杰瑞想好怎么做了吗？

KN035是探路的首个商业化产品，康宁杰瑞为其选定了合作开发路径。2020年，康宁杰瑞与先声药业、思路迪医药订立合作协议。其中，康宁杰瑞作为KN035的原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业则负责在中国大陆注册上市后的独家商业推广。

在徐霆眼中，这是性价比最高的方式。“现在的PD-(L)1已经是一个普药了，就跟阿司匹林一样。我只需要告诉医生这是一个什么药物，再告诉医生这个药的特性，让它迅速进入几千家医院，这就是KN035上市后要完成的事。如果花几年时间自建团队再进医院，来不及也不划算。”徐霆说道。

“找朋友”的手段不仅用在了成熟药物上。去年8月，康宁杰瑞与石药集团就Her2双特异性抗体KN026在中国内地的乳腺癌、胃癌适应症开发及商业化权利达成合作。康宁杰瑞将获得1.5亿元的首付款和最高可达8.5亿元的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成。同时石药承担KN026乳腺癌及胃癌适应症的后续的临床开发。由于Her2阳性乳腺癌和胃癌的竞争态势，和石药结盟可以加速临床开发和将来的市场推广。

图片来源：康宁杰瑞制药供图

在成熟药物已经完成前期学术推广和临床普及，或研发中药物还需持续投入的背景下，选择与拥有现成商业团队的药企合作，是提前部分兑现管线商业价值、降低持续投入的两全之策，还能通过资源优势互补，加速在研产品的临床开发和商业化进程。

对于康宁杰瑞而言，“节约火力”是因为它还拥有一个更需要猛攻的地带，那就是双抗药物KN046。作为一款靶向PD-L1/CTLA-4的双特异性抗体，KN046在中国、美国及澳大利亚已开展20余项涵盖10多类肿瘤疾病、处于各个阶段的临床试验。其适应症包括非小细胞癌、肝癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、食管癌及胸腺癌等，即将在2022年申报上市。

目前，全球仅有4款双抗药物先后上市，包括Trion/Neovii的Removab（2017年已退市）、罗氏/中外制药的Hemlibra，安进/阿斯利康的Blincyto以及强生的EGFR/c-Met双抗Rybrevant。其中A型血友病药物Hemlibra已在国内获批上市，为目前唯一一个在国内获批的双抗。

在抗肿瘤的双抗药物方面，康宁杰瑞的KN046及康方生物的AK104进展靠前。康方生物创始人兼董事长夏瑜曾对《每日经济新闻》记者表示，AK104的商业化要“自己干”。无独有偶，在KN046的商业化方面，徐霆也选择了“自己搭台”。

与PD-1的“普药”销售模式不同，KN046在具有先发优势的同时，也面临前路无人趟过的挑战。怎么进行学术推广，让医生下处方？进不进医保？不进的话如何放量？怎么推进多方支付以负担新药的定价？这些都是摆在徐霆面前的新问题。

在徐霆的设想中，KN046承担着两个使命，一是打造“PD-1升级版”的概念，给那些PD-1药物治疗效果不好或不适用的癌症患者以新的治疗希望；二是借KN046这个产品打上康宁杰瑞的烙印，“一提到046就想到康宁杰瑞，一提到康宁杰瑞就想起046。这些都是需要我们自建团队去教育市场完成的事”。

提到KN046定价时，徐霆的回答很诚恳：“KN046的定价取决于医保支付和竞争对手两个因素。”。

正如徐霆所言，正因为药政对于药价的指导作用，做药人要获得可持续的利润空间，必须寻求海外市场的支持。“046在国内要解决的还是可及性和医保支付能力的问题，最终目的还是覆盖尽可能多的患者人群。而在海外市场，046将解决更多商业回报的问题”。

在海外市场，康宁杰瑞选择了通过孤儿药路径尽快推动产品上市。2020年至今，KN035用于治疗胆道癌和软组织肉瘤、KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤、KN026及KN046用于治疗胃癌及胃食管连接部癌的联合疗法先后获得FDA孤儿药资格。申请孤儿药资格认定，被视为一种快速上市策略——先上市，再拓展适应症并开发市场。

至此，康宁杰瑞描绘出一张初代创新药企的商业路线图——将有限的净利与预算投入到最具商业潜力的重磅产品；国内以进入医保目录为最大目标，海外市场则成为利润承载市场。这番策略是否显效，或许要等待相关药物如期获批后才能见分晓。

行业并未进入寒冬

但并非所有人都能捱到春天

自家药物在海外上市是包括徐霆在内不少国内做药人的愿景。这既说明了新药的临床试验结果获得成熟市场的肯定，也意味着药物的利润有了可预期的保障。但愿景之所以美好，一部分原因正是因为难得。

随着2015年我国药品审评审批制度改革、大批海归科学家回国投身创新药事业以及业外资本源源不断涌入，我国创新药事业进入前所未有的蓬勃发展期。数据显示，2021年全年，我国首次申请上市新药项目数量达到198个，超过2020年全年；上市新药数量则达到97个，创下历年新高。根据申报项目数量，预计2022年上市新药数量还将迎来更大幅度增长。

新药临床试验项目数量也持续增长。2018年以来，CDE批准的新药临床试验项目数量增速在30%～40%左右。2021年新药临床试验项目数量增速回升至40%以上，其中III期临床试验项目数量突破性增长达378项，同比增速达36%。

图片来源：康宁杰瑞制药供图

2021年，在全球创新药交易中，中国交易数量仅次于美国。国内共计2个创新药获得FDA批准上市，另有10个创新药项目处于NDA/BLA阶段。

可以说，以徐霆为代表的这一代创新药研发者和企业家，见证了创新药培育的土壤从一片荒漠演变为一方沃土，曾经播种都难的创新药事业迈入了成果收获期。

然而，热潮之下也有冷静思考的声音传出。国家药监局药品审评中心前首席科学家徐增军就表示：“目前阶段，first-in-class的新药还没有看到，也不能说没有，但可以说是凤毛麟角”。

此外，一向对创新药表示出“买单”态度的资本也悄然生变。过去几个月，医药企业IPO破发不再是意外事件。依靠PPT展示漂亮的研发管线，却无产品商业化的生物制药企业面临估值和融资的双重滑铁卢。

徐霆并不讳言“泡沫”的存在，他认为，过去适度的泡沫在一定程度上推动了行业发展。而眼下已经或即将到来的“挤泡沫”，也意在不让生物医药产业在虚假繁荣之下出现倒退，而是回归理性与健康的成长。“资本就看热门靶点，没有热门靶点就融不到钱。最后出现了热门靶点研究扎堆，临床资源浪费的局面。挤掉这样的‘泡沫’，对行业和资本都有好处”。

行业或许还未进入最严酷的寒冬，但并非所有人都能捱到春天到来。徐霆认为，需要担心的并不是“内卷”，因为优胜劣汰是行业规律，最终仍有一批企业能够活下来。股市出现破发很正常，“值得担心的是以上市为目的来做药，我去买专利也好、引进产品也好，如果我的最终目的是在上市后卖掉这家公司，这是行业也是资本市场的监管机构不愿意看到的。”

而对于行业热议的First-in-class和Best-in-class，徐霆认为，这不应该成为做药的目的。“做药的目的始终应该是解决临床需求。比如现在阿司匹林用得很好，没有必要再去做一个跟阿司匹林竞争的新药物。”他补充道。

《仿制药的真相》一书描述了这样的情境：仿制药的生产者们在美国药监局门外彻夜排队，谁先叩开大门，谁就能率先抢占专利药以外的市场并能获取独占利润。这时，谁在大量同质化的研发中跑在前面，谁就是胜者。但显然，拼速度的法则在创新药领域并不总是适用，谁能满足未被满足的临床需求，才是创新药研发的题中之义。

记者手记｜药物写进处方才是创新药企业的成功

或许到今天，像徐霆一样的我国初代创新药企掌舵者们才深刻明白，中国的创新药不能只活在PPT或路演材料里，只有成功写进处方，创新药企业从实验室到市场的闭环才算完成。

在接到获批上市的喜讯后，创新药企业开始尝试用不同的路径把药卖到患者手里：授权合作、建销售团队，甚至是在研发后期就将部分项目授权出去。这是因为创新药企业手中只有有限的硬币，必须投入胜率最大的闸口。而在上市后，药企还面临压价上量还是保价自销等诸多选择。

据不完全统计，2015年至今，我国在临床的新药项目已超过1600个。按照一半的成功率，800个药品将面临不同程度的商业化挑战。

记者：陈星

编辑：梁枭

视觉：邹利

排版：梁枭 马原

每日经济新闻