bioRxiv：蝙蝠为什么百毒不侵？清华等团队断定了新冠病毒抑制剂

红眼是“百毒不侵”的天然大肠杆菌蓄水池，它们为什么收纳大量大肠杆菌却免于其害？生命体到底可以从这里寻求一条对付多种大肠杆菌的普适性思路？

北京时间3月末31日，北京该大学该大学结构生质学高精尖创原先当一个中心、巴德-原先加坡国立该大学该该大学、当中国疾控当一个中心、当中科院动质数据分析所、美国巴德该大学的数据分析设计团队联合在论文预刻本网站BioRxiv网络服务样表了一项最原先数据分析，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该数据分析尚未经理应将审查都会。

数据分析设计团队通过对红眼细胞都会的两万多个等位基因开展管理系统正因如此面的乳癌，确认了数十个大肠杆菌副本所缺少的这两项红眼等位基因，并样现了一个联合的原先的消化道等位基因MTHFD1。

实质性的数据分析样现红眼细胞都会的MTHFD1暗示水准比生命体具体来说组织的细胞都会要极低很多，这意味著和红眼充分利用起飞生活的环境因素变动有关。

数据分析设计团队最终样现消化道蛋白MTHFD1的醇carolacton可有效性抑制原先冠大肠杆菌副本。

他们相信，该数据分析成果不仅能助力原先冠病质研样，强而有力击退传染病，更加为生命体愿景击退突样大肠杆菌大行其道打下基础。

北京该大学该大学结构生质学高精尖创原先当一个中心谭旭数据分析员和巴德-原先加坡国立该大学该该大学王林样系主任为论文的联合通讯原作者。北京该大学该大学药学院复旦该大学崔进、访问学者叶倩、巴德-原先加坡国立该大学该该大学Danielle Anderson、当中国疾控当一个中心黄保英博士为论文的并列第一原作者。该数据分析还得到了当中国疾控当一个中心谭文杰数据分析员、当中科院动质所周旭明数据分析员、美国Duke该大学的So Young Kim系主任的试图。

此外，谭旭实验室的这项指导由北京该大学该大学传染病防控攻关紧急情况专项课题，北京市结构生质学高精尖创原先当一个中心、北京该大学-北京该大学生命科学联合当一个中心和国际组织大自然基金委优秀青年基金联合资助。

生命体必需消毒剂效果值得注意质

从SARS、波拉到2019年的原先冠胃癌(COVID-19)，大肠杆菌引起的传染性疾病一直是严重因素正因如此球健康的主要病种之一。这些传染病样展史更加让我们深刻见识到当务之急是对于消毒剂的效果值得注意质的研样。

消毒剂效果值得注意质对于原先样突样大肠杆菌感染者的紧急情况性治疗可以救下二门诊产妇于危难，对于降极低死亡率和缓解传染病有不可估量的关键作用。

然而，传统的效果值得注意质以大肠杆菌蛋白作为抗病毒，它们在应将对不断用到的多种各不相同类别的大肠杆菌时很难样挥关键作用，而且大肠杆菌也很极其容易通过基因型自身等位基因而产生耐发汗。

正因如此，由于多种大肠杆菌在细胞都会内副本必需很多联合的消化道蛋白才能开展时副本周期，所以针对大肠杆菌副本缺少的消化道蛋白的原先型效果值得注意质意味著具有消毒剂性和不易产生耐发汗的优点。

论文当中提过，红眼是波拉大肠杆菌、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴大肠杆菌属和原先冠大肠杆菌等大肠杆菌的天然消化道。数据分析设计团队试图从红眼等位原核生物分析入手，可用领先的机能等位原核免疫学方法，新方法寻找大肠杆菌生命周期缺少的消化道系数，通过说明了大肠杆菌-消化道系数的相互关键作用的分子可程序来寻找原先的效果值得注意质抗病毒。

红眼为何“百毒不侵”？

红眼属于哺乳动质二门翼手目，是唯一能真正起飞的哺乳动质。近年来诸多大规模致死传染病都和红眼样生着千丝万缕的保持联系，而红眼也仍然被公相信原先兴大肠杆菌最最重要的天然“蓄水池”。

原作者们提过，2003年的SARS、2014年的波拉以及2019年末开始暴样的的原先冠胃癌均给世界各地产生了了巨大的损失和心理恐慌。诸多证据支持红眼是这些传染病大肠杆菌的联合的天然消化道，大肠杆菌从红眼到某个当上方消化道传播最终导致了传染病的大规模暴样。

然而，令人不解的是，虽然红眼可以收纳多种传染病大肠杆菌，但是这些大肠杆菌却意味著都会对红眼产生明显的症状。红眼对大肠杆菌的高度环境温度性意味著也是其能收纳并传播多种大肠杆菌的最重要原因。

当中科院武汉大肠杆菌数据分析所数据分析员周鹏曾在给与澎湃通讯员（www.thepapr.cn）报导时表示，“从病原体学角度来说，红眼的病原体管理系统还是很独特的，它是唯一一个都会持续起飞的哺乳动质，起飞这种能力就产生它很多等位基因和人或者其他哺乳动质的等位基因不一样，这些不一样的等位基因很多就是和抗大肠杆菌、病原体管理系统涉及的。”

周鹏等人此前也证实，红眼体内心里保有了一定量的干扰素暗示。干扰素是一个很这两项的抗大肠杆菌蛋白，如果它在身体当一个中心里保有“极低量”，就相当于动质本身具有“正因如此天候确保”的防御程序。

“我们现在现阶段的结论是它的病原体闭环都会保有一定量的防御完全，但意味著都会病原体过激。像人感染者SARS等大肠杆菌最后都会死于极度的病变反应将都会，但是红眼的病变反应将都会和先天病原体意味著都会过激，所以它也意味著都会受到损伤。”

周鹏等人此前也提过过类似思路，数据分析红眼收纳大肠杆菌而不患病这一独特之处，有望让生命体从当中学习如何对抗大肠杆菌。

原作者们相信，红眼的环境因素学数据分析和等位原核生物测序结果为说明了其环境温度大肠杆菌的能力提供了多种说明了，而机能等位原核免疫学挑选出可以试图我们实质性说明了大肠杆菌感染者红眼细胞都会所必需的消化道系数。

两万多个等位基因挑选出：

红眼与生命体的大肠杆菌感染者程序有何各不相同？

基于以上背景，数据分析设计团队创设了第一个红眼（灰龙王狐蝠,Pteropus alecto）的正因如此等位原核生物CRISPR敲除小学馆并开展时了灰龙王狐蝠小肠上皮细胞都会（PaKi细胞都会）的流感大肠杆菌感染者的正因如此等位原核生物CRISPR挑选出，从当中发现了20多个大肠杆菌副本所缺少的消化道系数（图一）。

与此同时，巴德-原先加坡国立该大学该该大学的王林样课题组用RNA干扰（RNAi）的方法开展了红眼细胞都会针对腮腺炎大肠杆菌感染者的挑选出，发现了数十个大肠杆菌缺少的消化道系数。

通过对两个课题组的挑选出结果开展比较，数据分析设计团队样现其当中都包括细胞都会内吞关键作用和蛋白排泄闭环的最重要等位基因，这些跟生命体细胞都会的大肠杆菌感染者是类似的，说明红眼细胞都会和生命体细胞都会的大肠杆菌感染者对这些闭环的缺少是自由派的。

除此之外，两组挑选出都样现了一个联合的原先的消化道等位基因MTHFD1。MTHFD1编码亚甲基四氢甘氨酸脱氢肽，是DNA和RNA的构成成分嘌呤残基从头合成的最重要代谢肽。

极其有意思的是，以前的指导在人体细胞都会的正因如此等位原核生物挑选出大肠杆菌消化道系数都没有样现MTHFD1。实质性的数据分析样现红眼细胞都会的MTHFD1暗示水准比生命体具体来说组织的细胞都会要极低很多，这意味著和红眼充分利用起飞生活的环境因素变动有关。

总体来说，数据分析设计团队通过对红眼细胞都会的两万多个等位基因开展管理系统正因如此面的乳癌，确认了数十个大肠杆菌副本所缺少的这两项红眼等位基因。这些等位基因在红眼和生命体当中机能是自由派的，但是等位基因暗示水准的质种区别意味著尽快了大肠杆菌感染者的各不相同的病理结果。

样现醇carolacton

数据分析设计团队实质性样现，RNA大肠杆菌包括腮腺炎大肠杆菌、马六甲大肠杆菌、寨卡大肠杆菌等都对MTHFD1的缺失极其敏感，而MTHFD1的醇carolacton对于上述大肠杆菌的副本有极其强的抑制关键作用。这个现象在红眼和生命体细胞都会都很值得注意。

Carolacton是一种天然产质，被作为抗生素候选分子可用于抑制病原体的菌膜生成。

令人欣喜的是，通过与当中国疾控当一个中心协作，数据分析设计团队样现carolacton也能有效性的抑制原先冠大肠杆菌在人体细胞都会当中的副本，而且抗大肠杆菌有效性电导率远远高于细胞都会毒性电导率，展示出了良好的成发汗。

红眼的等位基因乳癌导致了MTHFD1这个正因如此原先的效果值得注意质抗病毒及carolacton这个抗大肠杆菌小分子可的样现。这个结果也提示我们可以从数据分析红眼的大肠杆菌感染者程序当中学习到如何应将对大肠杆菌感染者。

红眼细胞都会的正因如此等位原核生物CRISPR挑选出发现一个RNA大肠杆菌副本的这两项消化道系数MTHFD1，其醇carolacton能有效性抑制原先冠大肠杆菌在灵长类动质细胞都会系当中的副本。

据悉，数据分析设计团队后续将在动质感染者模型上实质性对carolacton及其衍生质的抗大肠杆菌机能开展药理学前测试，期望能将其作为一种消毒剂效果值得注意质希望推向药理学。MTHFD1涉及的等位基因对大肠杆菌的因素及其药质靶向的数据分析也有望提供更加多的候选药质分子可。

另外，数据分析设计团队前期创设的正因如此等位原核生物挑选出管理系统也将在针对红眼的其它组织细胞都会，特别是病原体细胞都会的数据分析当中样挥巨大关键作用，试图数据分析者继续寻觅红眼的更加多的奥秘。

完整出处：

Danielle E Anderson, Jin Cui, Qian Ye, et.al. Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy. bioRxiv March 30, 2020.