一文读懂 黑色素瘤的（新）主要用途治疗

荷兰诊断核算研究课题所的 van Zeijl 更进一步对卵巢癌的（新）来进行疗程顺利进行了管理系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

之前欧每年有余万人死于卵巢癌，其出生领军仍逐年放缓，以外 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年肾功能分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年肾功能为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是疗程的奠基石，但无论如何优立体化术式，仅仅采用手术都很难进一步提较低肾功能，需要引导来进行疗程手段。

管理系统基因表达疗程和免疫底物疗法已被表明有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切除卵巢癌的方面 II/III 期诊断实验，以风险评估（新）来进行疗程对较低风险卵巢癌的。

来进行疗程

来进行疗程的诊断实验主要集之前在转移支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年肾功能 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部份诊断实验针对较低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。疗程模式之外立体化疗、免疫底物疗程、生长因子、乙型肝炎、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类似物（参看图 1）。

图 1 卵巢癌管理系统疗程的发展

1． 立体化疗

尽管底物领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的新标准疗程建议书，之前位穴居为 5.6～11 同年。由于既往研究课题样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫底物疗程

免疫底物疗法是通过抑制患儿免疫底物管理系统、增强免疫底物；也来对效癌症，运用于前景良好。由于卵巢癌是免疫底物原性最强的癌症之一，近数十年该应用研究课题广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被准许运用于来进行疗程，2011 年开始免疫底物高级别类似物随之普及化，这些免疫底物疗法有越来越较低的底物领军、越来越长的老死穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 生长因子

IFNa 疗程之晚期卵巢癌的缺点并未赢取表明，FDA 准许 IFNa 运用于来进行疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项探索性 实验（RCT），该实验辨识较低不良反应 IFNa 都能延长无患穴居（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比之下很小（n = 280）且研究课题辨识药物性刺激性很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都最终表明 IFNa 能延长远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该药物发挥主导作用歧异的另一个原因就是其致使的性刺激性主导作用致使降低了患儿的穴居质量。未来研究课题应不遗余力辨别受益于 IFN 疗程的亚组这群人，以避免无获利这群人给予不必要的疗程。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）只不过能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已收尾的较低风险卵巢癌来进行疗程的 III 期诊断实验

1NCT01502696有管理系统T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究课题西端OS, RFS, QoL, 性刺激性圆锥形况R收尾时间20202NCT01274338有管理系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹效肿瘤

解读1年较低不良反应分拆IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 性刺激性

圆锥形况

C

收尾时间

2018

3

NCT00636168

有管理系统

III

样本量

951

执行

3 年伊匹效肿瘤

解读

疗效

西端

OS, RFS, QoL, 性刺激性

圆锥形况

F

收尾时间

2015

4

NCT02506153

有管理系统

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母效肿瘤

解读

1 年较低不良反应分拆 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 性刺激性

圆锥形况

R

收尾时间

2020

5NCT02362594有管理系统

III

样本量

900

执行

1 年帕母效肿瘤

解读

疗效

西端

OS, RFS

圆锥形况

R

收尾时间

2023

6

NCT02388906

有管理系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹效肿瘤和疗效给定纳武效肿瘤

解读

1 年纳武效肿瘤和疗效给定伊匹效肿瘤

西端

OS, RFS

圆锥形况

C

收尾时间

2019

7

NCT01667419

有管理系统

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

解读

疗效

西端

OS, RFS, QoL, 安全性

圆锥形况

C

收尾时间

2020

8

NCT01682083

有管理系统

III

样本量

852

执行

1 年达莫尼或曲美替尼

解读

疗效

西端

OS, RFS, 安全性

圆锥形况

C

收尾时间

2018

请注意

R-雇用，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-生长因子，

OS-总穴居，RFS-无患穴居，QoL-穴居疗程

2) 乙型肝炎

卵巢癌乙型肝炎可其会持续性的免疫底物底物以阻扰转移。卵巢癌肝细胞表达多种不同的方面效原，最即使如此的乙型肝炎是能方面联所有方面效原供效原递呈肝细胞（APC）辨别并其会前提的免疫底物；也。之晚期效原异质性和其会的免疫底物诱发相比之下很强，此时乙型肝炎确实越来越好地发挥主导作用。

借助自体肝细胞归因于的乙型肝炎是类似于的个体立体化疗程，但分离出这些乙型肝炎历时很长，这给同种异体乙型肝炎的运用于留下了自由空间。既往诊断实验辨识以外的同种异体乙型肝炎的欠佳，有些甚至确实有害，而自体乙型肝炎前景良好，2014 年 Wilgenhof 等借助自体树突圆锥形肝细胞（DC）疗程 III/IV 期术后患儿，6.4 年之前位随访期天后有 1/3 患儿老死穴居且超过 50% 的患儿存留。

3) 效 CTLA-4 效体

肝细胞性刺激性 T 肝细胞方面效原 4（CTLA-4）是免疫底物高级别酶类似物，CTLA-4 为基础 APC 能诱发 T 肝细胞新功能，进而削弱患儿自身的免疫底物底物。伊匹效肿瘤可以受阻 CTLA-4 主导作用，有利于 T 肝细胞过氧化物和增殖。诊断牙医需要惧怕伊匹效肿瘤的副主导作用，最少用的低血糖之外呕吐、脑膜炎、肾上腺管理系统副底物（如垂体机能大不如前、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹效肿瘤值得注意提较低 III-IV 期患儿之前位 OS，28.5% 的患儿疾病赢取了操纵。因此之前欧药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹效肿瘤运用于 III 和 IV 期不可切除卵巢癌患儿的疗程。以外有数项诊断实验仍在顺利进行，以研究课题不同不良反应伊匹效肿瘤针对不同有管理系统患儿的。

4) 效 PD-1 效体

自然而然死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共诱发酶。出现异常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后都能诱发不必要的免疫底物；也，维持免疫底物耐受。卵巢癌肝细胞表达 PD-L1 都能诱发 T 肝细胞过氧化物和增殖，效 PD-1 效体都能受阻这一主导作用。

相比伊匹效肿瘤，效 PD-1 效体的副主导作用较少时有发生但性刺激性相当，主要的副主导作用之外呕吐、脑膜炎、肝炎甚至肝衰竭、肾上腺疾病、肾炎、肾新功能大不如前以及过敏性、瘙痒症等皮仰性刺激性底物。

2015 年 EMA 准许效 PD-1 效体纳武效肿瘤和帕母效肿瘤运用于疗程不可切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，年初 FDA 准许倡议运用于纳武效肿瘤和伊匹效肿瘤疗程之晚期卵巢癌。研究课题表明纳武效肿瘤值得注意提较低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后研究课题团队积极开展了数项方面诊断实验比较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体运用于可切除之晚期卵巢癌患儿的，以外实验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的卵巢癌患儿发挥主导作用 BRAF 性圆锥形，性圆锥形与日照有关。抑制的丝氨酸丝氨酸 BRAF 通过抑制丝裂原过氧化物蛋白丝氨酸（MAPK）通路在肝细胞增殖之前发挥不可忽视主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物丝氨酸。

研究课题辨识 BRAF 类似物威罗菲尼和达莫尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 性圆锥形的患儿归因于尖锐的；也，但 6～8 同年后患儿会出现乙型肝炎和疾病进展，这种乙型肝炎部份是由于 BRAF 于是又抑制或 MEK 性圆锥形（参看图 2）。

倡议运用于 BRAF 类似物和 MEK 类似物都能延长 PFS 和 OS，增加底物领军。少用的药物副底物之外关节痛、劳累、脱发、恶心和呕吐，BRAF 类似物还能诱发仰破坏，如过敏性、光敏、不必要角立体化，甚至皮仰。

图 2 BRAF 类似物时有发生乙型肝炎的原理

新来进行疗程

新来进行疗程不仅能改善虚拟的肾功能，还能提较低手术切除领军和发散操纵领军，其都能通过受控底物和术后病理顺利进行风险评估，对新来进行疗程不；也的患儿可以换成越来越适当的执行。较低风险卵巢癌的新来进行疗程还处在之晚期阶段，以免疫底物疗程为主，之外生长因子、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，方面诊断实验仍在顺利进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒感染，2016 年被准许运用于疗程之晚期卵巢癌。T-VEC 都能在肝细胞之前复制并性刺激这些肝细胞归因于粒肝细胞-巨噬肝细胞深谷性刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（新）来进行疗程在之晚期卵巢癌的良好引起了广泛的重视，大家都在翘首期待 III 期诊断实验的验证结果，鉴于晚期实验观察到的不良事件不良影响患儿生活质量，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要推崇穴居质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧