一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗审计研究者所的 van Zeijl 有约期对胃癌的（新的）主要用途疗法顺利进行了系统对综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有百余人死于胃癌，其发病赴援仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年适应环境赴援分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年适应环境赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，移植手术仍是疗法的基石，但似乎修改术式，仅仅采用移植手术都很难进一步进一步提高适应环境赴援，必须为了让主要用途疗法手段。

系统对靶向疗法和抗病毒疗法已被表明有效，研究者者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可缝合胃癌的之外 II/III 期抗病毒，以评估（新的）主要用途疗法对一般而言胃癌的。

主要用途疗法

主要用途疗法的抗病毒主要集之前在移往肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分抗病毒针对一般而言 II 期症状或 IV 期症状。疗法方法除此以外复发、抗病毒疗法、抗病毒、HIV、抑止 CTLA-4 抗病毒化学反应、抑止 PD-1 抗病毒化学反应、BRAF 和 MEK 酶选择性剂（简述上图 1）。

上图 1 胃癌系统对疗法的发展

1． 复发

尽管反理应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性胃癌的标准疗法方案，之前位适应环境为 5.6～11 同月。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 抗病毒疗法

抗病毒疗法是通过激活症状抗病毒系统对、增强抗病毒理转发来对抑止胃癌，理应用前景良好。由于胃癌是抗病毒原性不下于的胃癌之一，有约数十年该领域研究者普遍， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被同意用以主要用途疗法，2011 年开始抗病毒检查点酶选择性剂渐渐兴起，这些抗病毒疗法有更高的反理应赴援、更长的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 疗法末期胃癌的效果并未给予表明，FDA 同意 IFNa 用以主要用途疗法是基于 1995 澳大利亚东部协作组的一项诊疗研究者 实验（RCT），该实验推测高施打 IFNa 尽可能顺延无复遭遇存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量一般来说较小（n = 280）且研究者推测口服有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能表明 IFNa 能顺延远期无移往适应环境（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个原因就是其严重的有毒作用严重降低了症状的适应环境质量。未来研究者理应专注识别系统受益于 IFN 疗法的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的疗法。迄今为止发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已收尾的一般而言胃癌主要用途疗法的 III 期抗病毒

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b解读通过观察性研究者起始站OS, RFS, QoL, 有毒长短时间R收尾短时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理

1 年伊匹抑止病毒

解读1年高施打重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

长短时间

C

收尾短时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理

3 年伊匹抑止病毒

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

长短时间

F

收尾短时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理

1 年帕母抑止病毒

解读

1 年高施打重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

长短时间

R

收尾短时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理

1 年帕母抑止病毒

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS

长短时间

R

收尾短时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理

1 年伊匹抑止病毒和安慰剂归一化纳武抑止病毒

解读

1 年纳武抑止病毒和安慰剂归一化伊匹抑止病毒

起始站

OS, RFS

长短时间

C

收尾短时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理

1 年威罗菲尼

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS, QoL, 实用性

长短时间

C

收尾短时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理

1 年达拉菲尼或曲美替尼

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS, 实用性

长短时间

C

收尾短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病毒，

OS-总适应环境，RFS-无复遭遇存，QoL-适应环境疗法

2) HIV

胃癌HIV可诱导持续性的抗病毒反理应以阻挠移往。胃癌巨噬细胞表述多种并不相同的之外抑止原，最理想的HIV是能包含所有之外抑止原仅供抑止原递呈巨噬细胞（APC）识别系统并诱导更好的抗病毒理转发。最初抑止原异质性和诱导的抗病毒选择性一般来说过强，此时HIV可能好处地起着作用。

利用继发性巨噬细胞归因于的HIV是典型的个体复发法，但制备这些HIV耗时很长，这给同种异体HIV的理应用遗留了空间。既往抗病毒推测迄今为止的同种异体HIV的较差，有些甚至可能危害，而继发性HIV前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用继发性树突状巨噬细胞（DC）疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期下一场有 1/3 症状无病适应环境且多达 50% 的症状能活。

3) 抑止 CTLA-4 抗病毒化学反应

巨噬细胞有毒 T 巨噬细胞之外抑止原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体酶选择性剂，CTLA-4 结合 APC 能选择性 T 巨噬细胞功能，进而强化症状自身的抗病毒反理应。伊匹抑止病毒可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 巨噬细胞激活和游离。诊疗医师需要警惕伊匹抑止病毒的副作用，最常见的不良反理应除此以外头痛、胆管癌、生殖系统对副反理应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外推测伊匹抑止病毒突出进一步提高 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状疟疾给予了控制。因此欧洲各国药品该委员会（EMA）于 2011 年同意伊匹抑止病毒用以 III 和 IV 期不必缝合胃胃癌状的疗法。迄今为止有数项抗病毒仍在顺利进行，以研究者并不相同施打伊匹抑止病毒针对并不相同有系统症状的。

4) 抑止 PD-1 抗病毒化学反应

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共选择性受体。出现异常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能选择性不必要的抗病毒理转发，维持抗病毒耐受。胃癌巨噬细胞表述 PD-L1 尽可能选择性 T 巨噬细胞激活和游离，抑止 PD-1 抗病毒化学反应尽可能阻断这一作用。

相比伊匹抑止病毒，抑止 PD-1 抗病毒化学反应的副作用较少遭遇但有毒相当，主要的副作用除此以外头痛、胆管癌、丙型肝炎甚至胰脏、内分泌疟疾、肾炎、预后减退以及过敏性、瘙痒症等皮仰有毒反理应。

2015 年 EMA 同意抑止 PD-1 抗病毒化学反应纳武抑止病毒和帕母抑止病毒用以疗法不必缝合的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 同意共同理应用纳武抑止病毒和伊匹抑止病毒疗法末期胃癌。研究者表明纳武抑止病毒突出进一步提高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外抗病毒比较抑止 PD-1 抗病毒化学反应与抑止 CTLA-4 抗病毒化学反应或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抗病毒化学反应用以可缝合末期胃胃癌状的，迄今为止实验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 酶选择性剂

共约 50% 的胃胃癌状存在 BRAF 性状，性状与日照短时间有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原激活激酶（MAPK）自营在巨噬内分泌之前起着重要作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸激酶。

研究者推测 BRAF 酶选择性剂威罗菲尼和达拉菲尼尽可能出现异常 III-IV 期 BRAF 性状的症状归因于强烈的理转发，但 6～8 同月后症状就会出现抗药性和疟疾进展，这种抗药性部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 性状（简述上图 2）。

共同理应用 BRAF 酶选择性剂和 MEK 酶选择性剂尽可能顺延 PFS 和 OS，增加反理应赴援。常见的口服副反理应除此以外鼻窦炎、疲劳、脱发、焦虑和头痛，BRAF 酶选择性剂还能出现异常仰损害，如过敏性、光敏、不必要角化，甚至皮仰。

上图 2 BRAF 酶选择性剂遭遇抗药性的分析方法

新的主要用途疗法

新的主要用途疗法不仅能改善实体的预后，还能进一步提高移植手术缝合赴援和均匀分布控制赴援，其尽可能通过监测反理应和术后生理顺利进行评估，对新的主要用途疗法不理转发的症状可以改用更合适的处理。一般而言胃癌的新的主要用途疗法还处在最初中后期，以抗病毒疗法兼有，除此以外抗病毒、抑止 CTLA-4 抗病毒化学反应、抑止 PD-1 抗病毒化学反应、BRAF 和 MEK 酶选择性剂、T-VEC，之外抗病毒仍在顺利进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意用以疗法末期胃癌。T-VEC 尽可能在巨噬细胞之前复制并激发这些巨噬细胞归因于粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落激发因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（新的）主要用途疗法在末期胃癌的良好引起了普遍的关注，大家都在翘首所想 III 期抗病毒的有效性结果，鉴于中后期实验通过观察到的不良事件严重影响症状生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境质量的评估。

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总编： 汪宇慧