邢力刚：2019年食管癌放疗的发展盘点

秦庆谨，邢力刚刚

电离辐射病人在食道肿瘤立体化病人之中展另有着重要依赖性，随着电离辐射病人技术的退步和另行型抗肿瘤药物的应用于，电离辐射病人在食道肿瘤之中的应用于方式遭遇了一定高度的变化。另有就2019年食道肿瘤恶性肿瘤另行成果花钱一详述近期。

01 最初食道肿瘤

1.1 内镜外科开刀（ER）的合理性得到证实

UMIN000000553为第1个内镜外科开刀倡议术后该系统放化专攻治疗的前瞻性专攻术研究。专攻术研究基于内镜外科开刀后的病因结果明确为了让性放化专攻治疗的具体解决方案，并风险并称估病人解决方案的合理性和稳定性。176亦然I期胸段食道肿瘤症候群状赋予了内镜外科开刀。根据术后病因结果，所有症候群状被细分3两组：A两组：切缘比如说且无肺部浸润的pT1a症候群状无需全面病人；B两组：切缘比如说的pT1b症候群状或pT1a伴肺部浸润症候群状，赋予区外肺部41.4 Gy紫外线倡议化专攻治疗；C两组：切缘感染性的症候群状赋予放化专攻治疗倡议病人，恶性肿瘤药物50.4 Gy，原发灶暂时性加量9 Gy。化专攻治疗解决方案为5-氟尿嘧啶和顺钴倡议。专攻术研究整体而言，B两组症候群状的3年总准确部将为90.7%（90%CI：84.0%～94.7%），基准开刀病人两组（比对两组）症候群状3年总准确部将为92.6%（90%CI：88.5%～95.2%）。未能观察到致使不好质子化遭遇（4或5级）。术后该系统放化专攻治疗未能增加食道平坦遭遇部将。此项专攻术研究证实了T1b食道肿瘤内镜外科开刀后倡议为了让性放化专攻治疗的合理性，且其与外科开刀相当。内镜外科开刀倡议为了让性放化专攻治疗应被视为有效的微创病人解决方案[1]。

1.2另行常规病人解决方案的为了让仍需全面证实

一项Meta分析相当了最初食道食道交界胰脏症候群状另行常规化专攻治疗倡议恶性肿瘤与普通人化专攻治疗的。截至2018年6翌年30日，共对22项专攻术研究、18260亦然症候群状进行了终究分析。汇总相比较，倡议放化专攻治疗与单独化专攻治疗相较未曾能很大增高症候群状死亡稳定性（HR＝0.95，95％CI：0.84～1.07；P＝0.41），但却增高了复发稳定性（HR＝0.85，95％CI：0.75～0.97；P＝0.01）。倡议放化专攻治疗使症候群状完全缓解部将（pCR）增高了2.8%（95％CI：2.27～3.47；P＜0.001），并增高了暂时性复发的稳定性（OR＝0.6，95％CI：0.39～0.91；P＝0.01），但没有增高远处移往的稳定性（OR＝0.81，95％CI：0.59～1.11；P＝0.19）。因此，与普通人化专攻治疗相较，另行常规放化专攻治疗病人最初食道食道交界胰脏虽然使症候群状赢得了低的完全缓解部将，增高了暂时性复发稳定性，但两者之中位总生存期并无很大差异[2]。最初食道肿瘤术前另行常规放化专攻治疗或普通人化专攻治疗的为了让仍待大型随机试验中证实。

02 暂时性末期食道肿瘤

2.1顺钴倡议氟尿嘧啶仍为基准的化专攻治疗解决方案

不能不动手术的暂时性末期食道肿瘤以放化专攻治疗立体化病人为主，暂时性末期食道鳞肿瘤基准化专攻治疗解决方案为顺钴倡议氟尿嘧啶，其他化专攻治疗解决方案的合理性及稳定性也得到了全面聚焦。发表在JCO上的一篇篇名《萘倡议氟尿嘧啶与顺钴倡议氟尿嘧啶在暂时性末期食道鳞肿瘤放化专攻治疗之中、稳定性的相当》的文章是一项前瞻性、随机、多之一个中心、III期临床研究专攻术研究。该专攻术研究风险并称估了在暂时性末期食道鳞状细胞核肿瘤该系统放化专攻治疗之中应用于萘倡议氟尿嘧啶解决方案对比顺钴倡议氟尿嘧啶解决方案的和稳定性。专攻术研究共入两组了6个之一个中心的436亦然暂时性末期食道鳞肿瘤症候群状。入两组症候群状被随机细分萘倡议氟尿嘧啶两组和顺钴倡议氟尿嘧啶两组，所有症候群状均赋予该系统电离辐射病人，恶性肿瘤药物为61.2 Gy/34 F。萘倡议氟尿嘧啶两组症候群状的3年总准确部将为55.4％，顺钴倡议氟尿嘧啶两组症候群状的3年总准确部将为51.8％（OR＝0.905，95％CI：0.698～1.172，P＝0.448）。两两组症候群状的3年无成果准确部将无很大差异（43.7％∶45.5％；OR＝0.973，95％CI：0.762～1.243，P＝0.828）。与顺钴倡议氟尿嘧啶两组相较，萘倡议氟尿嘧啶两组症候群状的急性3级及以上的性疾病、血小板增高症候群、厌食症候群、恶心、呕吐及疲乏等的遭遇部将很大增高（P＜0.05），但其急性3级及以上的血小板增高症候群、电离辐射性皮炎、电离辐射性心肌梗塞的遭遇部将低（P＜0.05）。因此，在暂时性末期食道鳞肿瘤症候群状之中，与基准顺钴倡议氟尿嘧啶解决方案相较，萘倡议氟尿嘧啶解决方案未曾能很大延长症候群状总生存期[3]。

2.2 暂时性加量紫外线赢得极好预后

不能不动手术的暂时性末期食道肿瘤基准放化专攻治疗后暂时性复发部将即便如此很高，对原发及移往肺部暂时性加量紫外线的专攻术研究整体而言出极好的一般来说性和暂时性掌控部将。NCT01102088为一项I/II期-X抗病毒，入两组46亦然症候群状，恶性肿瘤药物亚临床研究区外原作为50.4 Gy，原发和受累肺部原作为63.0 Gy，细分28次紫外线，同时使用多西他赛和卡培他滨或氟尿嘧啶该系统化专攻治疗。专攻术研究整体而言，所有症候群状均未能出另有4或5级毒素质子化；6个翌年、1年、2年的暂时性复发部将分别为22％（95％CI：11％～35％）、30％（95％CI：18％～44％）及33％（95％CI：20％～46％）。15亦然症候群状（33％）出另有暂时性成果，之中位总生存时间为21.5个翌年。与97亦然赋予基准恶性肿瘤药物的症候群状相较，暂时性加量队列显示了极好的暂时性掌控部将（OR＝0.49；95％CI：0.26～0.92；P＝0.03）和总准确部将（OR＝0.66；95％CI：0.47～0.94；P＝0.02）。这表明，暂时性末期食道肿瘤对暂时性加量恶性肿瘤倡议化专攻治疗的一般来说性较差，可赢得极好的暂时性掌控[4]。

03 食道肿瘤的该系统加量恶性肿瘤的聚焦性专攻术研究

3.1成年人性食道肿瘤倡议单药化专攻治疗初显

普通人恶性肿瘤在成年人性食道及食道食道交界性肿瘤症候群状之中已取得确切。3JECROG P-01是一项双支架、停止使用、随机的多之一个中心抗病毒，相当了成年人食道肿瘤症候群状赋予该系统加量（SIB）恶性肿瘤倡议S-1与普通人恶性肿瘤的。共入两组100亦然70岁以上的IIA-IVB期（2002分期，IV期可为仅锁骨上或腹腔温肺部移往）食道或食道食道交界肿瘤症候群状，1∶1随机分派到SIB支架的症候群状赋予该系统加量恶性肿瘤（95％PTV/PGTV 50.4Gy/59.92Gy/28f），随机分派到SIB＋S-1支架的症候群状赋予SIB电离辐射病人并赋予S-1该系统化专攻治疗。II期试验中整体而言：成年人、身体较弱的不较难双药静脉化专攻治疗的症候群状，可有别于较缓和的该系统放化专攻治疗解决方案，如倡议S-1单药、尼妥珠单抗等；增高了成年人症候群状的准确部将并显示了较差的一般来说性。III期试验中的主要往南是1年总生存期，次要目标包含无成果生存期、无复遭遇存期（暂时性区外复发和远处移往）、疾病失败方式、毒素情况以及贫困质量。目前专攻术研究结果尚未能公布[5]。

3.2瘤区最小恶性肿瘤药物聚焦

NCT02429622试验中为I/II期抗病毒，专攻术研究了不会动手术的食道肿瘤症候群状为了让性肺部该系统加量恶性肿瘤倡议双药该系统化专攻治疗的稳定性和一般来说性。方法：在I期抗病毒之中，PTV的药物为50.40Gy/1.80Gy/28f，而药物提高区外则计划3个药物低水平，第一个药物低水平为60.76Gy/2.17Gy/28f，第二、第三药物低水平较前一药物低水平依次递增2Gy。将为了让性肺部纳入CTV，并同时赋予症候群状萘和化专攻治疗据估计5周期。在II期抗病毒之中，对入两组症候群状按照I期抗病毒之中赢得的最小一般来说药物（MTD）病人，并风险并称估症候群状效法部将、存活结果和不好质子化遭遇情况。专攻术研究整体而言，该系统加量（SIB）恶性肿瘤在不能不动手术的食道肿瘤症候群状之中，最小一般来说药物（95％PGTV/PTV 59.92/50.40Gy/28f）倡议为了让性肺部紫外线、双药化专攻治疗是可行且安全的[6]。

3.3基准放化专攻治疗后再程暂时性加量恶性肿瘤聚焦

Cheng等[7]的I期抗病毒整体而言，末期胸/颈段食道鳞肿瘤基准药物放化专攻治疗后再程图像为了让调强超分割恶性肿瘤倡议化专攻治疗病人之中，再程恶性肿瘤的最小一般来说药物为36 Gy，有别于该最小一般来说药物病人的10亦然症候群状未能出另有药物限制性毒素。本专攻术研究整体而言：末期胸/颈段食道鳞肿瘤症候群状可一般来说的最小累积到药物为86 Gy。最常见的急性3级及以上毒素质子化是电离辐射性食道炎（26％）和之中性肝细胞核增高症候群（19％），总体缓解部将为84％（95％CI：42％～93％），赋予累积到药物多达最小一般来说药物或愈来愈高药物者的1年暂时性掌控部将为100％。相关的II期抗病毒将全面风险并称估该专攻术研究结果。

04 食道肿瘤免疫病人专攻术研究初显

KEYNOTE-059专攻术研究纳入了259亦然既往赋予过病人的食道食道交界肿瘤（51％）或食道肿瘤（49％）症候群状，每次赋予200mg派姆单抗病人，每3周1次，直至健康状况成果。之中位随访5.8个翌年后，客观性缓解部将为11.6％（95％CI：8％～16％），6亦然症候群状赢得完全缓解（2.3％）[8]。KEYNOTE-180试验中是一项停止使用的II期临床研究专攻术研究，风险并称估了三线病人解决方案Pembrolizumab单药病人末期食道胰脏症候群状的。本试验中之中症候群状赋予200 mg Pembrolizumab病人，每3周1次，共2年。之中位随访5.8个翌年后，客观性缓解部将为10％（95％CI：5％～17％），其之中12亦然症候群状赢得部分缓解。在PD-L1感染性症候群状之中，客观性缓解部将为14％（95％CI：6％～25％），而在PD-L1比如说症候群状之中，客观性缓解部将为6％（95％CI：2％～16％）[9]。KEYNOTE-590是一项随机、相比较、临床研究实验比对的III期临床研究专攻术研究，旨在并称末期食道肿瘤或食道食道间隙肿瘤症候群状的一线病人解决方案Pembrolizumab倡议化专攻治疗与临床研究实验倡议化专攻治疗相较的合理性和稳定性。此专攻术研究将募兵约700亦然既往未能赋予病人的暂时性末期、不能不动手术或移往性食道胰脏或末期食道食道间隙肿瘤或移往性Siewert 1型胰脏的症候群状。见下文的症候群状将被随机分派赋予Pembrolizumab或临床研究实验倡议化专攻治疗（顺钴加5-氟尿嘧啶）。主要往南是所有症候群状以及PD-L1感染性立体化并称分≥10的症候群状无成果生存期和总体生存期。渴望KEYNOTE-590试验中的结果将有助于明确免疫疗法在食道肿瘤症候群状之中的依赖性[10]。ONO-4538-12，ATTRACTION-2试验中是由Kato等[11]在日本帝国青年人之中进行的一项随机、相比较、临床研究实验比对的III期临床研究专攻术研究。该试验中入两组的为赋予过据估计2种化专攻治疗解决方案难以掌控或不一般来说的末期食道或食道食道连接肿瘤症候群状。专攻术研究整体而言，与临床研究实验相较，Nivolumab两组症候群状的之中位OS愈来愈长（5.4个翌年∶3.6个翌年）。与临床研究实验两组相较，Nivolumab两组的死亡稳定性愈来愈低（HR＝0.58，95％CI：0.42～0.78；P＝0.0002）。在Nivolumab两组和临床研究实验两组致使不好事件的遭遇部将分别为23％（35/152）和25％（18/72）。可以证明了，在日本帝国青年人之中，赋予Nivolumab病人的症候群状OS愈来愈长，并且稳定性可控。总之，目前食道肿瘤的病人解决方案多样，电离辐射病人在食道肿瘤的立体化病人之中仍展另有着重要依赖性。对于可开刀的食道肿瘤症候群状，另行常规放化专攻治疗后开刀病人仍是基准病人解决方案；对于不能不开刀的食道肿瘤症候群状，根治性放化专攻治疗是唯一根治性解决方案；术后常规恶性肿瘤对于经过为了让的病亦然可增高暂时性掌控部将和准确部将。颁布得心应手的病人解决方案即使如此以多专攻科制作团队（MDT）的规范医疗为基础。参考文献

1.Minashi K, Nihei K, Mizusawa J, et al. Efficacy of Endoscopic Resection and Selective Chemoradiotherapy for Stage I Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Gastroenterology, 2019.

2.Petrelli F, Ghidini M, Barni S, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy for gastroesophageal junction adenocarcinoma: A systematic review and meta-ysis[J]. Gastric cancer: official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association, 2019, 22.

3.Chen Y, Ye J, Zhu Z, et al. Comparing Paclitaxel Plus Fluorouracil Versus Cisplatin Plus Fluorouracil in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Cancer: A Randomized, Multicenter, Phase III Clinical Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.

4.Chen D, Menon H, Verma V, et al. Results of a Phase 1/2 Trial of Chemoradiotherapy With Simultaneous Integrated Boost of Radiotherapy Dose in Unresectable Locally Advanced Esophageal Cancer[J]. JAMA oncology, 2019, 5(11): 1597-1604.

5.Li C, Wang X, Wang X, et al. A multicenter phase III study comparing Simultaneous Integrated Boost (SIB) radiotherapy concurrent and consolidated with S-1 versus SIB alone in elderly patients with esophageal and esophagogastric cancer – the 3JECROG P-01 study protocol[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1).

6.Li C, Ni W, Wang X, et al. A phase I/II radiation dose escalation trial using simultaneous integrated boost technique with elective nodal irradiation and concurrent chemotherapy for unresectable esophageal Cancer[J]. Radiation Oncology, 2019, 14(1): 48.

7.Cheng N, Liu Y, Zhao G, et al. Phase I Trial of Intensity-Modulated Hyperfractionated Radiotherapy Boost with Concurrent Chemotherapy Immediately Following Standard Chemoradiotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019.

8.Fuchs CS, Doi T, Jang RW et al. Safety and efficiency of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: Phase II clinical KEYNOTE-059 trial[J]. JAMA Oncol, 4(5), e180013 (2018).

9.Shah MA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Effificacy and safety of pembrolizumab for heily pretreated patients with advanced, metastatic

adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus: Phase II KEYNOTE-180 study[J]. JAMA Oncol, (Dec 20, 2018).

10.Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer[J]. Future Oncology, 2019.

11.Kato K, Satoh T, Muro K, et al. A subysis of Japanese patients in a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial of nivolumab for patients with advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2)[J]. Gastric Cancer, 2019, 22(2): 344-354.

邢力刚刚

儿科，耶鲁大学专攻术研究生导师

济宁医院院长文员、科研部部长

之北京协和医专攻院电离辐射专攻分会副部长

之北京协和医专攻院电离辐射病人专攻分会电离辐射生物专攻两组副部长

之北京协和医专攻院电离辐射分会立体定向电离辐射病人专攻两组副部长

CSCO恶性肿瘤专员会副部长副部长

之中国抗肿瘤协会电离辐射病人专业副部长会副部长

之中国抗肿瘤协会肿瘤症候群康复与姑息病人专业副部长会副部长兼恶性肿瘤专攻两组两组长