Nat Aging：临床前研究得出结论利尿药布美他尼治疗阿尔茨海默病的潜力巨大

一种广泛用以病患与高血压和心肌梗塞涉及的腹痛的本品在一项取而代之现代研究课题里结果显示，它也显然消除阿尔茨海默眼疾的破坏性脑肿瘤，这一有点惊讶的发掘出表明科学家们对这种神经系统退行性眼疾因的根源还有很多无需了解。涉及研究课题结果于2021年10月底11日在线刊载在Nature Aging期刊上。

这些研究课题%-了本品布美他尼（bumetanide）如何反转活体和实验者室排泄物里的全人类单单膜的阿尔茨海默眼疾迹象。这项原先研究课题还详尽讲解了从数百万名病患者的电子健康记录里掘出出来的真实世界数据，结果显示65岁以上的人如果定时服用布美他尼，被诊断为阿尔茨海默眼疾的显然性不会增高35%到75%。

由于联合开发病患这种眼疾因的本品的联合努力一直充斥着失败和歧异，这些结果提示着这种病患原理与过去三十年一直九成一席之地的病患原理截然多种不同。

任何取而代之病患原理显然无论如何无需数年时间；还有这项取而代之研究课题是在活体和全人类细胞膜里同步进行的，这些细胞膜往往不能极佳地预测哪些疗法将在病患者里起抑制作用。而且这些

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2017年，他成立了一个取而代之的里心，不应用领域计算原理将FDA批准的本品重原先用以原先用途。从第一天起，他的小三组就把目光改投了阿尔茨海默眼疾。“我们想要相反于关于阿尔茨海默眼疾机制的任何推论，所以我们退后一步，转而研究课题整个突变暗示谱如何随着眼疾因的重大突破而扭曲。”

阿尔茨海默眼疾的基本特征之一是聚合的β淀粉样蛋白质堆积成斑点。许多科学家们忽视这些斑点引来了小脑丧命，加剧了该眼疾因基本特征性的心理能力增高。拔除这些斑点不应能反转或最少抑制这种眼疾因重大突破的期望推动了本品联合开发。但是，接连不断失败的动物模型使这一期望日渐难给予全力支持。然后，今年夏天，FDA批准了百健母公司的扫除β-淀粉样蛋白质的本品Aduhelm，不过它对病患者的心理能力负面影响较大。

阿尔茨海默眼疾的APOE突变型依赖性转录三组基本特征，图片来自Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00122-7。

这项取而代之研究课题并不不会罢黜有歧异的“淀粉样蛋白质假时说（amyloid hypothesis）”。但它确实发掘出了一系列以前仍未被定义的经常出现在阿尔茨海默眼疾病患者的神经系统里的生物异常现象。

阿尔茨海默眼疾的较大遗传不确定性状况之一是保有APOE4突变的一个或多个副本。大约25%的人保有一个副本，这使患阿尔茨海默眼疾的不确定性上升了三到四倍。大约2%的人保有两个副本，与不带上APOE4则有的人相对于，不确定性提高了12至14倍。Huang小三组研究课题了带上一个或多个APOE4副本的阿尔茨海默眼疾病患者的神经系统内外情况下，发掘出与不不会这种眼疾因的人相对于，有近2000个其他突变的暗示发生了扭曲。这些突变里有许多与β淀粉样蛋白质代谢比如说的除此以外举例来说，包括那些与REM、精神分裂症和γ-氨基丁酸（GABA）有关的突变，其里GABA是一种抑制小脑的神经系统递质，消除它们过于时有地放电。

Huang小三组随后读取了一个构成1300种本品的数据库，以发掘出能够将这些扭曲的突变恢复到健康状态的本品。在前三名前五位的本品里，布美他尼是一种强而有力的高血压，于1983年首次被FDA批准。

他们首先在一系列活体口中测试了它的效果，这些活体在经过突变改后具有全人类APOE4突变的两个副本，加剧它们在15个月底大；还有差不多全人类60岁；还有的时候经常出现潜意识问题和其他心理缺失。布美他尼病患明显提高了这些活体在多种心理和空间潜意识测试里的展现出。

他们随后在另一个混种的活体口中减法了这一实验者，这些活体除了有APOE4突变外，还带上了编码APP的全人类突变，其里app是一种前体蛋白质，可被转成β淀粉样蛋白质。这些活体通常在6个月底大时经常出现β淀粉样蛋白质斑点。但在10个月底大时提供者的布美他尼病患能缩减这些斑点并恢复更加健康的神经系统原先功能。综上所述，这些试验里布美他尼在不不会引人注意针对这些斑点的才不会改善了病征。

Huang时说，“除了斑点除此以外，阿尔茨海默眼疾病患者还有许多细胞膜和水分子变化，但我们通常不谈论它们。这些试验里为了病患阿尔茨海默眼疾，我们显然不不应该只类似物一个或两个作准备该眼疾因的突变和除此以外，而不应类似物作准备该眼疾因的多个突变和多个除此以外。”

这一发掘出让人们燃起了期盼，那就是便以外β淀粉样蛋白质，而是将尽显然置放接连不断的水分子变化上，不会更加合理。但这种无推论的原理也显然有点有点不安。当然，看起来这种本品显然对阿尔茨海默眼疾合理。但它为什么不会合理呢？不不会人明白。

研究课题发育障碍的约翰霍普金斯大学神经系统学家Shilpa Kadam（不不会作准备这项取而代之研究课题）时说，“这种本品的抑制作用机制是众所周知的，但是这些

内华达大学拉斯维加斯分校Chambers-Grundy变革性神经系统科学的里心处长Jeffrey Cummings（不不会作准备这项取而代之研究课题）时说，然而，布美他尼的使用也很棘手，因为它不会让病患者脱水，并且钠紊乱。

Cummings时说，“这种本品与阿尔茨海默眼疾的亲密关系还不不会完全给予证明，而且它的副抑制作用对老年人来时说是不比如说的。” 这是他忽视意图将这种本品投身于动物模型显然并不严肃的原因之一。另一个原因是专利权的回退，这将使仿制药剂更加难得益，因此对生物技术母公司的吸引力也更加小。

Cummings时说，“我忽视这更加多地是将我们指向一系列尚仍未被充份追查的除此以外。缩减显然对全人类心理益处的靶标，我忽视这是一个相当好的结果。”

Huang时说，他的小三组而今自始与一些医学研究课题的里心合作，为带上最少一个APOE4副本的阿尔茨海默眼疾病患者启动一项动物模型。他期盼这是罢黜近十年负面影响阿尔茨海默眼疾本品联合开发的另一个期望；还有这只是一种用灵丹妙药剂就能医治的眼疾因；还有的第一步。

他时说，“这些病患者显然有多种不同的潜在细胞膜机制，加剧他们的神经系统变性。如果这是到底，那么你可以想象这种眼疾因可以被分界为无需多种不同病患的亚群。日渐多的人自始在遵从这个种概念，但它认同无论如何是一个原先兴的期望。”

参考资料：

Alice Taubes et al. Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease. Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00122-7.