Cell Rep │ 史隽课题组揭示3个全新的HDAC4酶活性底物及其在肌肉萎缩症中的重要发挥作用

甲基所谓去乙酰所谓复合物（HDAC， histone deacetylase）是肝癌药物生产科技领域的热点。在同类型人类中会存在18种各有不同的HDAC，可以必要性可分为4类：I类HDAC（HDAC1、2、3和8）主要存在于肝细胞核中会，主要新功能是给甲基所谓扯胺基。II类HDAC必要性分为：IIa类（HDAC4、5、7和9）和IIb类（HDAC6和10）。IV类HDAC11非常少在脑细胞，肝和肾上腺中会理解。III类HDAC与蛋白复合物蛋白SIR2相关，用作NAD+而不是特指的复合物促共激活剂Zn2+。与传统文所谓的I类HDAC各有不同，II类HDAC并不是甲基所谓扯胺基复合物。这类HDAC的蛋白复合物区的一个最重要——酪氨酸（tyrosine）被组氨酸（histidine）取代，因而针对甲基所谓的扯胺基蛋白复合物比I类HDAC较低1000多倍。因此，II类HDAC被视之为并不是一个有活性的复合物，而是一个构件蛋白，通过建构其他蛋白起起到。一个风靡的原理是，II类HDAC可以比对特定脱氧核糖核酸那时候组氨酸（lysine）的胺基省略，建构上便可以招揽别的蛋白，比如I类HDAC中会的HDAC3。HDAC3可以提供II类HDAC缺失的去胺基蛋白复合物，并且还可以之后建构NCoR/SMRT等位基因表达共抑止复合物，从而阻碍等位基因等位基因表达。另一个主要原理是，II类HDAC可以建构一些等位基因表达系数（例如myocyte enhancer factor 2， MEF2），从而抑止这些等位基因表达系数诱导的等位基因等位基因表达。然而只是因为II类HDAC对甲基所谓的蛋白复合物很较低，就认为II类HDAC未蛋白复合物的推论是不严谨的。光谱学科学研究同类型肝细胞蛋白的胺基省略推测有很多RNA都可以被胺基所谓。这些RNA不非常少非常少包括肝细胞核内的蛋白，除此以外肝细胞膜和线粒体那时候的蛋白等。另外，细菌并未甲基所谓，但是在细菌那时候，也推测有很多蛋白可以被胺基省略。这些证据都或许了II类HDAC很有可能还是有蛋白复合物的，位点是与甲基所谓各有不同的其他RNA。一个很好的例子就是IIb类HDAC6的位点之一是肝细胞膜中会的微管蛋白。然而到在此之前，只有大多的IIa类HDAC的位点被推测，仅有还是通过过理解的工具断言的，并不一定是情况下的生理生态系统下的真正的位点。HDAC4归属于IIa类HDAC，在肠道神经系统中会，对多种诱导身体萎缩的兴奋加成后，HDAC4的理解比率会缩减。在因为而复造成的身体萎缩症中会，HDAC4在同类型人类或者肠道身体中会的理解比率也会缩减。HDAC4同类型身敲除 (constitutive whole body knockout) 的肠道在外祖母便再一因为骨骼愈合极度而遇害。凝聚力特异的HDAC4等位基因敲除的肠道的数据辨识HDAC4在情况下的生理生态系统下不是必须的，但是在阻碍或者重病的生态系统下，它会有重新新功能。因此，必要性探究疾病精神状态下HDAC4的位点核酸但会构筑重新病患选取。2019年10翌年15日，诺华精细所谓工Corporation新泽西州生产中会心的史隽课题组在Cell Reports公开发表二本书HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain， PGC-1α， and Hsc70的文章，通过新生产的引人瞩目的IIa类HDAC特异的肝细胞器复合物抑止剂，建构等位基因敲除的手段，推测了三个同类型重新HDAC4复合物位点：线粒体重链 (myosin hey chain isoforms，MyHC)，PGC-1α和热激蛋白70 (Hsc70)，同时还科学研究了HDAC4裂解这些位点的生理学意义。那时候的很多针对IIa类HDAC的科学研究仅有是通过抑止等位基因理解的工具来发挥作用的。但是等位基因不理解，导致整个蛋白理解减小，并不用界定这类蛋白作为复合物或者是构件性蛋白的新功能。而目前公开发表的消毒剂的HDAC蛋白复合物的肝细胞器复合物抑止剂，例如TSA， vorinostat (也叫SAHA)， 其实都勉强抑止I类HDAC，对IIa类HDAC大体未活性。一个由Tempero Pharmaceuticals开发的被称作叫TMP195的肝细胞器，称得上针对IIa类HDAC比较特异的肝细胞器复合物抑止剂，但是它对IIa类HDAC的EC50大约在0.2 μM左右，活性并不较高。为了能够来得好的科学研究IIa类HDAC的新功能，诺华Corporation生产不止一个新奇的IIa类HDAC复合物抑止剂 -- NVS-HD1，非常引人瞩目，EC50 < 1nM。NVS-HD1的选取性也很强，对于I类HDAC的EC50 都超过了1 μM。另外的两个肝细胞器，NVS-HD2和NVS-HD3是同系列所谓合物的早期的复合物抑止剂。用作这些特异的IIa类HDAC复合物抑止剂，建构传统文所谓的等位基因knockdown 或者knockout，史隽课题组找到了三个HDAC4 (也可能是别的IIa类HDAC) 的位点。HDAC4可以去除MyHC上的胺基。MyHC是导致身体收缩的sarcomere的主要成分。抑止 HDAC4可以缩减肝细胞膜MyHC的比率，并且在肝细胞和肠道中会抑止由类固醇（dexamethasone）和神经缺失造成的MyHC的RNA损失。一个2010年的报道认为神经系统中会HDAC4的敲除可以抑止能降解MyHC的E3泛素连接复合物MuRF1的等位基因等位基因表达，从而公共卫生由于去神经造成的身体萎缩。而这篇文章揭示了一种各有不同的机制 -- 必要诱导MyHC蛋白。HDAC4过理解会导致MyHC的降解，而蛋白复合物缺失的D840N突变体则不用。即使MuRF1过理解后，IIa类HDAC复合物抑止剂也足以阻止MyHC的降解。因而可能的机理是，HDAC4被抑止后，MyHC上的组氨酸被乙酰所谓，所以不用被MuRF1加上泛素，也就不会被泛素蛋白体系统降解。MyHC是神经系统中会的最重要蛋白，保持MyHC的蛋白比率就可以公共卫生身体萎缩，并且保持身体收缩新功能。相似的机理也适用于HDAC4的另一个位点 -- PGC-1α。在身体特异性PGC-1α转等位基因肠道中会，PGC-1α的mRNA缩减了> 10倍，而RNA非常少缩减？3倍，一小原因是PGC-1α会被再一降解（t1/2？15分钟）。NVS-HD1不非常少可以在肝细胞中会而且可以在鼠类中会缩减PGC-1α蛋白素质，却不显着阻碍PGC-1α mRNA素质。NVS-HD1缩减的PGC-1αRNA的比率也是？3倍，和转等位基因肠道类似。在失神经的肠道身体中会，即使PGC-1α mRNA素质明显降较低，HDAC4敲除或IIa类HDAC复合物抑止剂也能阻止PGC-1α蛋白的减小。抑止所有的 IIa类HDAC比在在的HDAC4缺失效果来得明显，与肝细胞膜注意到到的PGC-1α可以和所有的IIa类HDAC（I类HDAC却说）必要建构的结果相符合，或许了IIa类HDAC密切关系可以互补起到。PGC-1α是细胞内和线粒体诱发渠道中会的最重要等位基因表达共激活系数。过理解PGC-1α的肠道展示出不止改善的线粒体新功能，类似于民族运动后的波动。因此NVS-HD1可能在线粒体疾病或者其他细胞内疾病中会展现不止最重要的起到。这篇文章也推测HDAC4可以和Hsc70必要建构，并且可以去掉Hsc70的第128位组氨酸的胺基省略。当HDAC4的蛋白复合物被抑止便，乙酰所谓的Hsc70就不用很好的建构类固醇的蛋白。但是只有与Hsc70和Hsp90建构的类固醇的蛋白，才是被同类型然激活的可以建构类固醇的精神状态。因而IIa类HDAC复合物抑止剂可以抑止类固醇和蛋白建构，从而公共卫生由它造成的身体萎缩。Hsc70是许多客户蛋白赋予情况下新功能所必需的位点伴侣，因此其他最重要途径也可能曾受HDAC4的调节。在在，这篇文章还推测HDAC3，MEF2并不用和HDAC4必要建构。IIa类HDAC复合物抑止剂也并未阻碍MEF2诱导的等位基因的理解。那时候重申的IIa类HDAC作为构件性蛋白的工作机理似乎在神经系统中会并不正确。原始应是:M.Cadena1,JiangZhu1,ChikwenduIbebunjo1,et al.HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain, PGC-1α, and Hsc70Author links open overlay panel.ce11 rep.Volume 29, Issue 3, 15 October 2019, Pages 749-763.e12